用于治疗线粒体疾病用途的大麻二酚和/或其衍生物制造技术

本发明专利技术涉及大麻二酚(CBD)和/或其衍生物在治疗线粒体疾病中的用途。在某些优选的实施方式中，CBD和/或其衍生物基本上不含四氢大麻酚(THC)。此外，本发明专利技术还涉及包含CBD和/或其衍生物的组合物以及治疗对象的线粒体疾病的方法，包括向需要其的对象给予治疗有效量的CBD、其衍生物和/或包含其的组合物。其衍生物和/或包含其的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Neurol.2009,11,414
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430)、辅助因子、营养饮食(Pfeffer,G.等人Cochrane Database Syst.Rev.2012,CD004426)和运动疗法(Cejudo,P.等人Muscle Nerve.2005,32,342
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350；Jeppesen,T.D.等人Brain J.Neurol.2006,129,3402
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3412；Taivassalo,T.等人Brain J.Neurol.2006,129,3391
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3401)。尽管其具有安全性和高耐受性，但这些补充剂的功效仍然有限。这些补充剂中的大多数的主要问题是它们尚未在双盲随机试验中进行测试，或者那些经过测试的补充剂没有显示比安慰剂更好的反应。同样的论点也适用于一些合成药剂，如艾地苯醌、EPI
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743和二氯乙酸盐。已知治疗的另一缺点是其通常解决疾病的复合症状(symptomatology)，而没有改善五种呼吸复合物中的一种或多种的酶功能的改变以及疾病潜在的ATP合成的伴随缺陷。
[0006]WO 2012/019032公开了治疗、预防或抑制与线粒体障碍相关的症状和/或调节、正常化或增强一种或多种能量生物标志的方法，由此给予维生素K类似物。WO 2012/019029公开了治疗、预防或抑制与线粒体障碍相关的症状和/或调节、正常化或增强一种或多种能量生物标志的方法，由此给予萘醌及其衍生物。Distelmaier等人(Antioxid Redox Signal.2012；17(12):1657
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69)公开了维生素E的水溶性类似物Trolox
TM
(6
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羟基
‑
2,5,7,8
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四甲基色满
‑2‑
羧酸)在培养的健康人皮肤成纤维细胞中降低ROS水平、增加线粒体融合蛋白介导的(mitofusins
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mediated)线粒体成丝和线粒体复合物I的表达、柠檬酸合酶和OXPHOS酶的活性以及细胞O2消耗。此外，WO 2014/011047公开了使用Trolox衍生物治疗或预防线粒体障碍、线粒体功能障碍相关的状况和/或肿瘤疾病的方法。特别是，这些衍生物可以用于调节线粒体形态和/或OXPHOS酶的表达和/或细胞ROS。
[0007]此外，苯扎贝特(过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的激动剂)、AICAR(激活AMPK的单磷酸腺苷类似物)和维生素B3烟酰胺核糖核苷(riboside)均已显示在线粒体肌病小鼠模型中促进线粒体生物发生并改善肌肉代谢(Yatsuga,S.和Suomalainen,A.Hum.Mol.Genet.2012；21:526
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535；Viscomi,C.等人Cell Metab.2011；14:80
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90；Khan,N.A.等人EMBO Mol.Med.2014；6:721
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731)。被认为是线粒体生物发生的主要调节剂的PPARγ共激活因子1α(PGC
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1α)或充当代谢传感器的去乙酰化酶(sirtuins)的药理学激活也已经在小鼠中显示出令人鼓舞的结果(Komen,J.C.和Thorburn,D.R.Br.J.Pharmacol.2014；171:1818
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1836)。另一方面，抗氧化剂N
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乙酰半胱氨酸酰胺和mTORC1抑制剂雷帕霉素已显示出在利氏综合征小鼠模型中改善脑部疾病(Johnson,S.C.等人Science.2013；342:1524
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1528；Liu,L.,Cell.2015；160:177
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190)。
[0008]除了上述主要是抗氧化剂或调节代谢酶的药剂的治疗外，PMD的其它推定治疗包括(i)减少突变mtDNA的基因疗法，(ii)线粒体靶向肽和亲脂性阳离子，用于体内递送抗氧化剂或其它药物，(iii)线粒体动力学的调节，以及(iv)重新编码的野生型线粒体基因的同种异位表达(Leitao
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Rocha,A.等人Curr.Med.Chem.2015；22:2458
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2467)。
[0009]尽管有这些令人鼓舞的临床前数据，但仍需要对照临床试验来证明这些药剂对人体的功效，而临床前研究向临床的转移并不总是线性和快速的。从这个意义上讲，若干已注册的PMD治疗目前正处于临床试验(https://clinicaltrials.gov)。目前正在测试其抗氧化性质的一些化合物包括对苯醌类似物EPI
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743、抗氧化剂的衍生物KH176和三萜化合物RTA408。辅酶Q10(电子传递链的重要组分)及其类似物艾地苯醌也正在测试其抗氧化性质。通过增加胞内谷胱甘肽来改善氧化还原失衡的RP103(半胱胺酒石酸氢盐)也在遗传性MD中
正进行测试。可选地，一些正在进行的临床试验正在利用腺病毒相关病毒载体以在LHON对象中同种异位地(allotopically)表达野生型线粒体Nd4基因。值得注意的是，没有或缺乏临床前数据支持这些正在进行的临床试验，并且需要大规模研究来进一步评估这些化合物在减轻MD复合症状方面的功效。
[0010]然而，本领域仍需要新的疗法和有效策略来治疗线粒体疾病，特别是其中由于线粒体电子传递链的功能障碍，例如复合物I的功能障碍而导致线粒体受损的疾病。

技术实现思路

[0011]现已出乎意料地发现，向患有线粒体疾病的对象给予大麻二酚化合物对于延长在PMD小鼠模型(特别是在利氏综合征(其是最常见的婴儿PMD)小鼠模型)中观察的寿命特别有效。在本专利技术人使用的PMD小鼠模型中，由于所有细胞或GABA能细胞(GABAergic cells)中缺乏Ndufs4，线粒体变得受损或功能障碍。由于Ndufs4编码与线粒体电子传递链的复合物I的组装、稳定性和活性有关的蛋白质，当不存在所述蛋白质时，复合物I变得功能障碍，并且线粒体也是如此。
[0012]具体的，专利技术人已发现，给予CBD显著延迟在利氏综合征小鼠模型中观察到的运动技能受损、神经功能下降(neurological decline)和最终早期死亡的出现，如本专利技术中所示(参见实施例1)。
[0013]这些结果都是最出乎意料的，因为之前已报道CBD能够通过诱导线粒体跨膜电位的耗散、打开线粒体通透性转换孔(mPTP)、诱导活性氧类别(ROS)的过度产生和触发内在凋亡途径而导致线粒体损伤(Olivas
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Aguirre,M.等人Cell Death and Disease.2019；10:779)。
[0014]总之，通过使用大麻二酚化合物和/或其衍生物和包含其的药物组合物，本公开的结果允许开发针对线粒体疾病的新治疗方法。因此，本专利技术的一方面涉及式I的化合物用于治疗线粒体疾病的用途，特别是选自线粒体疾病的疾病选自线粒体脑病、乳酸性本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗原发性线粒体疾病用途的式I的化合物：其中：R1选自(C1‑
C5)烷基、
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COOH和
‑
CH2OH；以及R2选自(C5‑
C
12
)烷基、
‑
OR3和
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
(C1‑
C5)烷基；以及其中：R3选自(C5‑
C9)烷基或在末端碳原子处被苯基取代的(C5‑
C9)烷基；以及n是1至7的整数。2.根据权利要求1所述用途的化合物，其中R1是CH3并且R2是戊基。3.根据权利要求1至2中任一项所述用途的化合物，其中具有式II：4.根据权利要求1至3中任一项所述用途的化合物，其中所述线粒体疾病选自线粒体脑病、乳酸性酸中毒和卒中样发作(MELAS)、利氏综合征(LS)、3
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甲基戊烯二酸尿症伴耳聋、脑病和利氏样综合征(MEGDEL)、利伯氏遗传性视神经病(LHON)、肌阵挛型癫痫伴碎红纤维病(MERRF)、母性遗传性利氏综合征(MILS)、共济失调神经病谱、遗传性痉挛性截瘫(HSP)、神经病、共济失调和色素性视网膜炎(NARP)、卡
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赛综合征(KSS)、皮尔逊氏综合症、母性遗传性糖尿病和耳聋(MIDD)、线粒体神经
‑
胃
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肠道脑病(MNGIE)、线粒体耗竭综合征(MDS)和Alpers
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Huttenlocher综合征。5.根据权利要求4所述用途的化合物，其中所述线粒体疾病选自线粒体脑病、乳酸性酸中毒和卒中样发作(MELAS)、利氏综合征(LS)、3
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甲基戊烯二酸尿症伴耳聋、脑病和利氏样综合征(MEGDEL)、利伯氏遗传性视神经病(LHON)、肌阵挛型癫痫伴碎红纤维病(MERRF)、母性遗传性利氏综合征(MILS)、共济失调神经病谱、遗传性痉挛性截瘫(HSP)、神经病、共济失调和色素性视网膜炎(NARP)、卡
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赛综合征(KSS)、皮尔逊氏综合症、母性遗传性糖尿病和耳聋(MIDD)、线粒体神经
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胃
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肠道脑病(MNGIE)和线粒体耗竭综合征(MDS)。6.根据权利要求4所述用途的化合物，其中所述线粒体疾病是利氏综合征(LS)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物与至少一种另外的药物活性成分组合使用。8.根据权利要求1至7中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物在不存在四氢大麻酚(THC)的情况下使用。9.用于治疗线粒体疾病用途的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1至3中任一项中所限定的化合物和生理上可接受的载体或赋形剂。10.根据权利要求9所述用途的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种另外的药物活性成分。11.根据权利要求9至10中任一项所述用途的组合物，其中所述组合物不含四氢大麻酚(THC)。12.根据权利要求1至8中任一项所述用途的化合物或根据权利要求9至11中任一项所述用途的组合物，其中所述另外的活性成分选自：艾地苯醌、和/或其类似物或衍生物、抗氧化剂及其混合物。13.如权利要求1至3中任一项中所限定的化合物在制备用于治疗或预防原发性线粒体疾病的药物中的用途。14.根据权利要求13所述的用途，其中所述线粒体疾病选自线粒体脑病、乳酸性酸中毒和卒中样发作(MELAS)、利氏综...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：巴塞罗那自治大学，
类型：发明
国别省市：