本发明专利技术涉及用替卡格雷关键光学活性中间体TGA制备其异构体杂质TGAD1的方法。该方法经过Cbz保护、氧化反应、还原反应、酯化反应、脱保护反应等步骤制备得到TGAD1，该方法反应条件简单温和、后处理方便、具有较高的精制收率和纯度，制备所得样品可进一步用作替卡格雷中间体的杂质对照品，有利于提高替卡格雷的质量控制。制。
【技术实现步骤摘要】
一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1的制备方法
[0001]本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1的制备方法。
技术介绍
[0002]药物中的杂质是影响药物纯度的主要因素，如果药物中所含杂质超过质量标准规定的限量要求，极有可能造成药物的外观性状、理化参数发生改变，甚至影响药物的稳定性，使药物活性降低而毒副作用增加，严重危害药物的产品质量和患者的用药安全。
[0003]替卡格雷是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，其关键手性中间体TGA结构如下所示：
[0004][0005]TGA有四个手性中心，在实际合成过程中和储藏过程中会产生多种异构体杂质，为了提高产品质量和患者的用药安全，定向合成出异构体杂质对照品变得十分重要。
[0006]目前尚无以TGA为起始原料制备异构体杂质TGAD1的相关报道。
[0007]
技术实现思路
[0008]本专利技术要解决的技术问题是：提供一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1的制备方法，该方法具有反应条件简单温和、精制收率和纯度高等优点。
[0009]本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：
[0010]本专利技术提供了一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1的制备方法，包括如下步骤：
[0011][0012](1)TGA在碱性试剂存在下，经过Cbz保护得到化合物11；
[0013](2)化合物11通过氧化反应将羟基氧化为羰基得到化合物12；
[0014](3)化合物12通过不对称还原反应得到化合物13；
[0015](4)化合物13发生酯化反应得到化合物14；
[0016](5)化合物14发生脱保护反应，脱去苄氧基羰基保护基得到化合物15；
[0017](6)化合物15发生氧化反应得到化合物16；
[0018](7)化合物16通过不对称还原反应制得TGAD1；
[0019]进一步的，所述步骤(1)中使用的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠和/或碳酸氢钾中的一种或几种，优选碳酸钾；碱性试剂与TGA的摩尔比为1.5:1～2.5:1，优选2:1；所述步骤(1)中使用的保护剂为氯甲酸苄酯，保护剂与TGA的摩尔比为1.4:1～1.6:1，优选1.5:1；
[0020]进一步的，所述步骤(2)中使用的氧化剂为TEMPO
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次氯酸钠、TEMPO
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次溴酸钠或TEMPO
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二醋酸碘苯，优选TEMPO
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次氯酸钠；所述步骤(2)中使用的反应溶剂为乙腈
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水、四氢呋喃
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水或二氯甲烷
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水，优选二氯甲烷
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水；所述步骤(2)的反应温度不超过15℃，优选不超过10℃；
[0021]进一步的，所述步骤(3)中使用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝或乙硼
烷，优选硼氢化钠；还原剂与化合物12的摩尔比为1.4:1～1.6:1，优选1.5:1；所述步骤(3)中使用的反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇；
[0022]进一步的，所述步骤(5)中使用的脱保护剂为H2/Pd
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C、H2/Pd(OH)2、H2/PdCl2、HCOOH/Pd
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C、NH2NH2/Pd
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C或环己烯/Pd
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C，优选H2/Pd
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C；
[0023]进一步的，所述步骤(6)中使用的氧化剂为钨酸钠
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双氧水、钨酸钾
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双氧水、钨酸铵
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双氧水、硝酸钨
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双氧水或硫酸钨
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双氧水，优选钨酸钠
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双氧水；所述步骤(6)的反应温度不超过50℃，优选不超过45℃；
[0024]进一步的，所述步骤(7)中使用的还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、H2/Pd
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C或锌粉/醋酸，优选氢化铝锂；氢化铝锂与化合物16的摩尔比优选1:1；所述步骤(7)的反应温度不超过35℃，优选不超过30℃；
[0025]进一步的，本专利技术提供的TGAD1的制备方法还包括如下纯化步骤：
[0026](8)将TGAD1与氯甲酸苄酯反应得到化合物17并纯化；
[0027](9)化合物17脱保护得到精制TGAD1；
[0028]进一步的，所述步骤(9)中使用的脱保护剂为H2/Pd
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C、H2/Pd(OH)2、H2/PdCl2、HCOOH/Pd
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C、NH2NH2/Pd
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C或环己烯/Pd
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C，优选H2/Pd
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C；
[0029]本专利技术还提供了一种经上述制备方法得到的替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1在作为杂质对照品中的应用。
[0030]本专利技术中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
[0031]本专利技术的有益效果在于：提供了一种全新的替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1的制备方法，该方法反应条件简单温和、后处理方便、具有较高的精制收率和纯度，制备所得样品可进一步用作替卡格雷中间体的杂质对照品。
具体实施方式
[0032]以下结合实例说明本专利技术，但不限制本专利技术。在本领域内，技术人员对本专利技术所做的简单替换或改进均属于本专利技术所保护的技术方案内。
[0033]实施例1：
[0034](1)将TGA(80g,0.4624mol)溶于250mL四氢呋喃，加入200mL水，加入碳酸钾(127.62g,0.9248mol)。搅拌溶清，降温至0℃，滴加氯甲酸苄酯(118.33g,0.6936mol)，滴毕室温搅拌5min，原料完全转化，分层，加入150mL乙酸乙酯萃取水层，合并有机层。无水硫酸钠干燥，浓缩，得到110g产物(HPLC:95％)；
[0035][0036](2)将式11化合物(100g,0.3256mol)、溴化钠(16.75g,0.1628mol)、碳酸氢钠(32.8g，0.3905mol)、TEMPO(763mg,4.884mmol)、加入5000mL三口瓶中，加入1L二氯甲烷和
1L水，搅拌溶清。降温至0℃，缓慢滴加次氯酸钠溶液(8％w,800mL)，控制温度不超过10℃。滴毕，保温10分钟。TLC检测，碘显，原料完全转化。展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝2:1。加入100g亚硫酸钠固体，搅拌10分钟淬灭反应。分层，加入500mL二氯甲烷萃取水层，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得橘红色固体。向反应瓶中加入40mL乙酸乙酯，回流溶清，降温至50℃，缓慢加入500mL正己烷，滴加过程有固体析出，滴毕，自然降温至室温，搅拌析晶2小时。抽滤，滤饼用少量正己烷漂洗，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1的制备方法，包括如下步骤：(1)TGA在碱性试剂存在下，经过Cbz保护得到化合物11；(2)化合物11通过氧化反应将羟基氧化为羰基得到化合物12；(3)化合物12通过不对称还原反应得到化合物13；(4)化合物13发生酯化反应得到化合物14；(5)化合物14发生脱保护反应，脱去苄氧基羰基保护基得到化合物15；(6)化合物15发生氧化反应得到化合物16；(7)化合物16通过不对称还原反应制得TGAD1。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠和/或碳酸氢钾中的一种或几种，碱性试剂与TGA的摩尔比为1.5:1～2.5:1；所述步骤(1)中使用的保护剂为氯甲酸苄酯，保护剂与TGA的摩尔比为1.4:1～1.6:1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中使用的氧化剂为TEMPO
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次氯酸钠、TEMPO
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次溴酸钠或TEMPO
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二醋酸碘苯；所述步骤(2)中使用的反应溶剂为乙腈
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水、四氢呋喃
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水或二氯甲烷
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水；所述步骤(2)的反应温度不超过15℃。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中使用的还原剂为硼氢
化钠、硼氢化钾、氢化锂铝或乙硼烷，还原剂与化合物12的摩尔比为1.4:1～1.6:1；所述步骤(3)中使用的反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。5.根据权利要求1所述的制备方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：金生华，金晓峰，曹鹏，
申请(专利权)人：常州制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：
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