缓释型脂质预浓缩物及包含其的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物制造技术

本发明专利技术提供一种预浓缩物，所述预浓缩物是包含碳原子数为14

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】缓释型脂质预浓缩物及包含其的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物


[0001]本专利技术涉及一种缓释型脂质预浓缩物及包含该缓释型脂质预浓缩物的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。更具体地，本专利技术涉及一种包含碳原子数为14
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20个(C
14
‑
C
20
)的不饱和脂肪酸；磷脂；和α
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生育酚乙酸酯的组合的缓释型脂质预浓缩物和包含该缓释型脂质预浓缩物的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。

技术介绍

[0002]包含低分子合成化合物和肽、蛋白质、核酸、病毒等大分子的生物药品的许多药理活性物质，特别是体内停留时间短的药理活性物质需要在短时间内重复给药以保持治疗有效浓度。这种重复施用可能会导致患者的服药依从性的降低、由于重复施用引起的最大血药浓度的上升和由此导致的副作用的增加、不适当的治疗效果等的结果。为了改善这种问题，研究了用于持续释放药理活性物质的可以以口服和非口服给药形式应用的各种方法。例如，作为口服制剂提出了利用高分子的缓释型片剂、胃滞留片剂等，作为非口服制剂提出了作为通过皮肤的持续性制剂的透皮贴剂，作为注射剂型的皮下植入片剂、脂质体、微球等。
[0003]用于持续性释放药物的注射剂的情况下，通常主要研究可以肌内或皮下给药的制剂。持续性释放药物的注射剂通过单次给药可以持续性地释放生理活性物质数日至数周或数月，因此可以长时间保持药物的治疗有效浓度，并且可以防止由于重复施用引起的副作用。药物的释放持续数日以上的大部分持续性注射剂是设计为在体内形成药物的贮库(depot)以将药物缓慢地释放到体循环中的制剂。代表性地，提出了一种制剂，其中，将药理活性物质封装在由作为生物降解性高分子的PLGA制成的微球中，微球在体内逐渐分解为乳酸和乙醇酸，从而缓慢地释放活性物质。除PLGA之外，多聚氰胺等也用作用于制备微球的生物降解性高分子。由生物降解性高分子制成的缓释型微球制剂可以通过诱导药物的持续性释放来持续药效，但由于被生物降解的高分子颗粒等，还可能会在注射部位产生炎症，并且在制备为用于注射的无菌制剂的过程中，难以使用工业上最方便且普遍使用的无菌过滤方法，具有为了特别的制备装置和无菌处理而需要在无菌封闭空间进行制备的缺点。
[0004]作为可以避免基于生物降解性高分子制剂的缺点的制剂，WO 2005/117830公开了一种液体贮库制剂(liquid depot formulation)，其包含至少一种中性二酰基脂(例如，如二油酸甘油酯的二酰基甘油)和/或至少一种生育酚；至少一种磷脂；和至少一种生物相容的含氧且低粘度的有机溶剂。但是，含有如二油酸甘油酯的中性二酰基脂的制剂存在生物降解性低的问题，并且由于不是源自生物体的物质，因此在生物亲和性方面存在局限性，并且引发炎症的可能性高。
[0005]韩国授权专利第10
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1494594号公开了一种持续释放脂质预浓缩物(pre
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concentrate)，其包含：脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯；磷脂酰胆碱等的磷脂；和液晶硬化剂，所述液晶硬化剂不含羧基或胺基的离子化基团，具有含有三酰基或碳环结构的15至40个碳
原子的疏水部分。此外，韩国授权专利第10
‑
1586789号公开了一种持续释放脂质预浓缩物，其包含：脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯；磷脂酰胆碱等的磷脂；甘油三酯、生育酚乙酸酯等的液晶硬化剂；和棕榈酸等的阴离子锚定剂。但是，由于脱水山梨醇单油酸酯具有高粘度(约1000mPa.s，25℃)，使用该脱水山梨醇单油酸酯获得的制剂也具有高粘度，因此存在显示出低注射能力(injectability)的问题，并且所述脱水山梨醇单油酸酯不是生物体组成成分或源自生物体的物质，因此在施用部位引起炎症反应等，从而可能会引起安全性的问题。
[0006]因此，本领域需要开发一种缓释型注射用药物组合物，所述缓释型注射用药物组合物是持续性注射药物一周以上的制剂，可以防止初期药物释放现象，并且具有优异的生物降解性、生物亲和性和注射能力。

技术实现思路

[0007]要解决的技术问题
[0008]本专利技术人进行了各种研究以开发具有优异的生物降解性、生物亲和性和注射能力的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。其结果，发现通过将存在或源自生物体且有效地生物降解的碳原子数为14
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20个(C
14
‑
C
20
)的不饱和脂肪酸来代替甘油二酯和/或脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯，并与磷脂和α
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生育酚乙酸酯组合来制备预浓缩物(pre
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concentrate)，并将该预浓缩物与药理活性物质一起制剂化时，可以获得具有优异的注射能力、生物亲和性和生物降解性的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。
[0009]因此，本专利技术的目的在于提供一种脂质溶液形式的缓释型脂质预浓缩物，所述缓释型脂质预浓缩物包含碳原子数为14
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20个(C
14
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C
20
)的不饱和脂肪酸；磷脂；和α
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生育酚乙酸酯的组合。
[0010]此外，本专利技术的目的在于提供一种包含药理活性物质；和所述预浓缩物的脂质溶液形式的缓释型注射用药物组合物。
[0011]技术方案
[0012]根据本专利技术的一个实施方案，提供一种预浓缩物，所述预浓缩物是包含碳原子数为14
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20个(C
14
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C
20
)的不饱和脂肪酸；磷脂；和α
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生育酚乙酸酯的脂质溶液形式的缓释型脂质预浓缩物，所述预浓缩物不包含甘油二酯和脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯，并且在水性介质中形成液晶。
[0013]在本专利技术的预浓缩物中，相对于制剂的总重量，所述碳原子数为14
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20个(C
14
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C
20
)的不饱和脂肪酸、磷脂和α
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生育酚乙酸酯可以分别以30
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70重量％、25
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50重量％和5
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20重量％的范围的量存在。
[0014]本专利技术的预浓缩物可以进一步包含作为生物相容性溶剂的选自乙醇、丙二醇、N
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甲基吡咯烷酮和苄醇中的一种以上的有机溶剂或所述有机溶剂的水溶液。相对于总重量，所述生物相容性溶剂可以以5
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10重量％的范围的量存在。在一个具体实施方案中，本专利技术的预浓缩物可以包含30
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65重量％的碳原子数为14
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20个(C
14
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C
20
)的不饱和脂肪酸；25
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50重量％的磷脂；5
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20重量％的α
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生育酚乙酸酯；和5
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10重量％的生物相容性溶剂。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种预浓缩物，其中，所述预浓缩物是包含碳原子数为14
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20个(C
14
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C
20
)的不饱和脂肪酸；磷脂；和α
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生育酚乙酸酯的脂质溶液形式的缓释型脂质预浓缩物，所述预浓缩物不包含甘油二酯和脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯，并且在水性介质中形成液晶。2.根据权利要求1所述的预浓缩物，其特征在于，相对于总重量，所述碳原子数为14
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20个(C
14
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C
20
)的不饱和脂肪酸以30
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70重量％的范围的量存在。3.根据权利要求1所述的预浓缩物，其特征在于，相对于总重量，所述磷脂以25
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50重量％的范围的量存在。4.根据权利要求1所述的预浓缩物，其特征在于，相对于总重量，所述α
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生育酚乙酸酯以5
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20重量％的范围的量存在。5.根据权利要求1所述的预浓缩物，其特征在于，进一步包含作为生物相容性溶剂的选自乙醇、丙二醇、N
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甲基吡咯烷酮和苄醇中的一种以上的有机溶剂或所述有机溶剂的水溶液。6.根据权利要求5所述的预浓缩物，其特征在于，相对于总重量，所述生物相容性溶剂以5
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10重量％的范围的量存在。7.根据权利要求5所述的预浓缩物，其特征在于，包含30
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65重量％的碳原子数为14
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20个(C
14
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C
20
)的不饱和脂肪酸；25
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50重量％的磷脂；5
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20重量％的α
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生育酚乙酸酯；和5
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10重量％的生物相容性溶剂。8.根据权利要求1所述的预浓缩物，其特征在于，进一步包含中链甘油三酯。9.根据权利要求8所述的预浓缩物，其特征在于，相对于总重量，所述中链甘油三酯以1
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5重量％的范围的量存在。10.根据权利要求8所述的预浓缩物，其特征在于，包含30
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65重量％的碳原子数为14
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20个(C
14
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C
20
)的不饱和脂肪酸；25
‑
50重量％的磷脂；5
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20重量％的α
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生育酚乙酸酯；和1
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5重量％的中链甘油三酯。11.根据权利要求5所述的预浓缩物，其特征在于，进一步包含中链甘油三酯。12.根据权利要求11所述的预浓缩物，其特征在于，相对于总重量，所述中链甘油三酯以1
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5重量％的范围的量存在。13.根据权利要求11所述的预浓缩物，其特征在于，包含30
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55重量％的碳原子数为14
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20...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴映准，田相员，崔淑，
申请(专利权)人：IMD制药有限公司，
类型：发明
国别省市：