HELIOS的小分子降解剂及其使用方法技术

公开了化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体，它们可引起多种蛋白质(如IKZF2(Helios))的降解。还公开了含有它们的药物组合物，以及制备所述化合物的方法和使用所述化合物治疗由异常的蛋白质活性表征或介导的疾病和病症的方法。病和病症的方法。病和病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HELIOS的小分子降解剂及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]根据35U.S.C.
§
119(e)，本申请要求2018年12月3日提交的美国临时申请号：62/774,482和2019年11月21日提交的美国临时申请号：62/938,410的优先权益，这两项申请的全部内容通过引用并入本文。
[0003]政府许可权
[0004]本专利技术是在政府的支持下，由美国国立卫生研究院授予的R01 CA214608号基金资助下完成的。政府对这项专利技术有一定的权利。

技术介绍

[0005]免疫检查点受体(如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白
‑
4(CTLA
‑
4)和程序性细胞死亡蛋白
‑
1(PD
‑
1)(Leach et al.,Science 271:1734
‑
1736(1996)；Phan et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.100:8372
‑
8377(2003)；Nishimura et al.,Immunity 11:141
‑
151(1999)；Dong et al.,Nat.Med.8:793
‑
800(2002)；Brahmer et al.,J.Clin.Oncol.28:3167
‑
3175(2010))，它们抑制抗肿瘤T细胞的活性)的发现，导致了针对这些受体或其配体的封闭抗体的发展，包括伊匹单抗(ipilimumab，抗CTLA
‑
4)、派姆单抗(pembrolizumab，抗PD
‑
1)和纳武单抗(nivolumab，抗PD
‑
1)。引人注目的是，与肿瘤复发常见的靶向小分子疗法相比，用检查点抑制剂治疗的一些患者经历了持久的肿瘤消退(Sharma et al.,Cell 161:205
‑
214(2015))。这一显著的反应导致这些疗法迅速为患者所接受，并在该领域获得了极大的乐观。然而，检查点阻断疗法仅在部分患者中取得成功；某些类型的肿瘤比其他类型的反应更好(Mahoney et al.,Nat.Rev.Drug Discov.14:561
‑
584(2015))。因此，更充分地理解肿瘤诱导的免疫功能障碍背后的机制，并开发补充疗法来拓宽可治疗肿瘤的类型，增加现有方法的抗肿瘤活性，同时减少自身免疫副作用，是至关重要的。
[0006]其中一种方法是靶向调节性T细胞(Treg)。这些T细胞是表达Foxp3的分化4+T(CD4+T)细胞簇的特殊子集，在维持正常免疫耐受和体内平衡方面具有重要功能(Sakaguchi et al.,Cell 133:775
‑
787(2008))，但其也发挥有害作用，因为它们抑制抗肿瘤免疫反应(Tanaka et al.,Cell Res.27:109
‑
118(2017))。观察到的肿瘤微环境中Treg的积累可能是由于Treg的有效募集和扩增。此外，由于表达自反应性T细胞受体(TCR)的CD4+T细胞的阴性选择，大多数Treg在胸腺中生长，作为消除疾病的替代方法(Hogquist et al.,Nat.Rev.Immunol.5:772
‑
782(2005))；因此，肿瘤中Treg的积累也可能反映Treg自身反应性的增加，包括对肿瘤相关抗原的识别(Scanlan et al.,Immunol.Rev.188:22
‑
32(2002)；Nishikawa et al.,Curr.Opin.Immunol.27:1
‑
7(2014))。由于自反应性TCR的普遍存在，确保Treg的抑制表型的稳定性的机制对预防自身免疫的发展至关重要。
[0007]锌指转录因子Helios(也称为Ikaros家族锌指蛋白2(IKZF2))已被确定为Treg抑制活性的关键调节因子。虽然并非所有的Treg都表达Helios，但Helios的高表达已被证明与鼠Treg(Sugita et al.,Exp.Dermatol.24:554
‑
556(2015)；Zabransky et al.,PLoS One 7:e34547(2012))和人类Treg(Bin Dhuban et al.,J.Immunol.194:3687
‑
3696
(2015))的抑制功能增强相关。与此一致，Helios最近被确定为在炎性肿瘤微环境中维持稳定Treg表型的关键因素(Nakagawa et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.113:6248
‑
6253(2016)；Kim et al.,Science 350:334
‑
339(2015)；Yates et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.115:2162
‑
2167(2018))。Treg中Helios的遗传缺失导致抑制活性的丧失以及效应器T细胞功能的获得(即，II型干扰素(IFNγ)和肿瘤坏死因子
‑
α(TNF
‑
α)的分泌)，表明Helios的缺失允许Tregs转化为效应器样T细胞(Nakagawa et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.113:6248
‑
6253(2016)；Kim et al.,Science 350:334
‑
339(2015))。
[0008]尽管用小分子靶向转录因子具有挑战性，但蛋白质降解策略扩大了可药物靶向的范围。值得注意的是，最近的研究发现，免疫调节性酰亚胺(IMiD)分子(如沙利度胺及其类似物)结合Cereblon(CRBN)，Cereblon(CRBN)是普遍表达的E3泛素连接酶CUL4
‑
RBX1
‑
DDB1
‑
CRBN(CRL4
CRBN
)的一种底物适配器(Ito et al.,Science327:1345
‑
1350(2010))。这些酰亚胺分子与CRBN的结合不是抑制CRL4
CRBN
的活性，而是产生一个新的表面，所述表面导致CRBN和其他蛋白质(特别是Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3))之间的新相互作用。发现用沙利度胺或其类似物治疗导致Ikaros和Aiolos的CRBN依赖性泛素化和随后的蛋白酶体降解(Kronke et al.,Science343:301
‑
305(2014)；Lu et al.,Science 343:305
‑
309(2014))。

技术实现思路

[0009]本专利技术的第一方面涉及由式(I)的结构表示的化合物:
[0010][0011]其中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其由式I的结构表示：其中：Q表示CH2或C＝O；X表示NR、O或S，其中R是H或Me；Y不存在或表示任选取代的C1
‑
C5烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；不存在或表示不存在或表示其中n是2或3；其中n
’
是0或1；其中R
’
是卤素、任选取代的C1
‑
C2烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；其中R”表示任选取代的C1
‑
C2烷基；其中Z表示W1和W2独立地不存在或独立地表示CH、CH2、O、O
‑
CH2、NH
‑
CH2或任选取代的氨基；M表示5元或6元环状基团；并且Ar表示任选取代的苯基或苄基；其中或Y不存在；或其药学上可接受的盐或立体异构体。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是C＝O。3.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是CH2。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中X是NH。5.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中X是NMe。6.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中X是O。7.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中X是S。8.根据权利要求1
‑
2中任一项所述的化合物，其中不存在，并且Q是C＝O，并且所述化合物具有式Ia的结构，
9.根据权利要求8所述的化合物，其中Y表示任选取代的N
‑
芳基。10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述N
‑
芳基是任选取代的吡啶基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的三唑基、任选取代的四唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的喹啉基、任选取代的吲哚基或任选取代的吲唑基。11.根据权利要求8所述的化合物，其中Y表示任选取代的C1
‑
C5烷基。12.根据权利要求8所述的化合物，其中Y表示任选取代的苯基或任选取代的苄基。13.根据权利要求8所述的化合物，其中Y表示苯基、苄基、13.根据权利要求8所述的化合物，其中Y表示苯基、苄基、其中R1表示烷基、芳基或杂芳基。14.根据权利要求13所述的化合物，其中R1表示乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、吡唑基、咪唑基、四唑基、吡啶基或嘧啶基。15.根据权利要求1所述的化合物，其中Y不存在，并且所述化合物具有式Ib的结构：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。16.根据权利要求15所述的化合物，其中是是17.根据权利要求15所述的化合物，其中表示任选取代的稠合的
‑
5,6或
‑
6,6环系统。18.根据权利要求17所述的化合物，其中是是19.根据权利要求18所述的化合物，其中Z表示19.根据权利要求18所述的化合物，其中Z表示19.根据权利要求18所述的化合物，其中Z表示20.根据权利要求19所述的化合物，其中Ar表示其中R3表示烷基、卤素、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。21.根据权利要求20所述的化合物，其中R3独立地表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氯或氟。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中Ar表示22.根据权利要求20所述的化合物，其中Ar表示23.根据权利要求8和15中任一项所述的化合物，其中所述任选的取代基独立地是甲基、氯、氟、苯基、苄基、基、氯、氟、苯基、苄基、24.根据权利要求1所述的化合物，其是：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。25.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。26.一种治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症由蛋白质的活性功能失调表征或介导，所述蛋白质是CRBN和权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物之间的复合物的底物，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述疾病或病症由FAM83F,DTWD1,ZFP62,ZFP91,RNF166,IKZF1,IKZF2,IKZF3,IKZF4,IKZF5,CK1α,ZN653,ZN654,ZN827,ZN692,ZBTB2,ZBTB39,RAB28,GSTP1,ZFP36L2,GZF1,GSPT2,EGR1,HIC1,HIC2,INSM2,OSR1,OSR2,PRD15,SALL1,SALL3,SALL4,WIZ,Z324B,ZBT17,ZBT41,ZBT49,ZBT7A,ZBT7B,ZIK1,ZNF3,ZNF217,ZNF276,ZNF316,ZNF335,ZNF397,ZNF407,ZNF408,ZNF462,ZNF483,ZNF517,ZNF526,ZNF581,ZNF582,ZNF587,ZNF589,ZNF618,ZNF644,ZNF646,ZNF653,ZNF654,ZNF692,ZNF724,ZNF771,ZNF782,ZNF784,ZNF787,ZNF814,ZNF827,ZSC10,ZSC22,ZUFSP,E4F1,BCL6,BCL6B,PATZ1或ZKSC5的活性功能失调表征或介导。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述疾病或病症由IKZF2(Helios)的活性功能失调介导。29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述疾病或病症是冠心病。30.根据权利要求27或28所述的方法，其中，所述疾病是癌症。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病或病症是白血病。32.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病或病症是癌。33.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是T细胞白血病或T细胞淋巴瘤。34.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。35.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是髓系白血病。36.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。37.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是黑色素瘤。38.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是三阴性乳腺癌(TNBC)。39.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是鼻咽癌(NPC)。40.一种治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症受TXNIP蛋白质水平的降低的影响，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述疾病或病症是痛风、特发性肺纤维化、矽肺、石棉沉滞症、非酒精性脂肪性肝炎、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病或糖尿病性心肌病。42.一种化合物，其由式II的结构表示：
其中：表示其中，R4是H或取代基；R5表示H、
‑
Me、
‑
Et、W3和W4独立地不存在或独立地表示CH2、NH或NH
‑
CH2；以及Ar1是任选取代的芳基或杂芳基；或其药学上可接受的盐或立体异构体。43.根据权利要求42所述的化合物，其中是是是其中R5’
是H、Me或Et。44.根据权利要求42所述的化合物，其中R4是烷基、卤素、羟基、氨基、酰氨基、取代的氨基甲酸酯或取代的脲。45.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾莉莎，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究公司，
类型：发明
国别省市：