一类2-芳基异烟酸酰胺类LSD1/HDAC双靶点抑制剂、其制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及一类2

【技术实现步骤摘要】
一类2
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芳基异烟酸酰胺类LSD1/HDAC双靶点抑制剂、其制备方法及应用


[0001]本专利技术具体涉及一类2
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芳基异烟酸酰胺类LSD1/HDAC双靶点抑制剂、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用，属于药物化学


技术介绍

[0002]组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)是一个黄素腺嘌呤二核苷酸依赖性的氨基氧化酶，其主要功能是特异性的去除组蛋白H3K4上的单、双甲基化修饰，抑制基因的转录。通过和雌激素受体或者雄激素受体相互作用，LSD1还可以去除H3K9上的单、双甲基化修饰，从而激活下游基因的转录。此外，LSD1还能去除非组蛋白如p53、DNMT1、STAT3、 E2F1、MYPT1、ERa和HIF
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1的甲基化修饰，进一步调节其下游基因的稳定性和活性。LSD1 在急性髓性白血病、前列腺癌、肺癌、胃癌、雌激素受体阴性乳腺癌、结肠癌、滑膜肉瘤和神经母细胞瘤等多种肿瘤中的表达水平显著升高，并且和肺癌、白血病、结肠癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤的不良预后密切相关。采用RNA干扰技术敲除LSD1的表达或者用小分子化合物抑制LSD1的活性，均可以抑制肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭，是目前抗肿瘤药物研发的热点靶标之一，目前已有IMG
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7289，GSK2879552，TAK
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418，ORY
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2001， INCB059872，CC
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90011和SP
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2577等七个LSD1小分子抑制剂进入I期、II期临床试验，用于治疗急性髓系白血病和非小细胞肺癌。
[0003]组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类重要的组蛋白去乙酰化酶，主要负责从组蛋白尾部赖氨酸残基上去除乙酰化修饰，沉默基因转录。在白血病、淋巴癌、宫颈癌、结直肠癌，乳腺癌等多种恶性肿瘤中，HDAC家族成员的表达水平与活性都有明显上调，并且白血病、淋巴癌、宫颈癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤的不良预后与HDAC的表达水平呈正相关。目前已经有Vorinostat，Romidepsin，Belinostat，Panobinostat和Chidamide等5个HDAC 小分子抑制剂被FDA和CFDA批准上市，用于治疗恶性淋巴瘤、骨髓瘤等多种肿瘤。此外，还有多个HDAC抑制剂候选药物正在进行临床试验。
[0004]作为两个重要的组蛋白表观遗传调控蛋白，LSD1和HDAC都与癌症的发生、发展密切相关，并且二者之间存在着密切的串话关联关系。LSD1和HDAC1/2共同存在于NuRD、 CoREST、Sin3A多种共抑制复合蛋白中，参与调控多种基因的转录。LSD1通过CoREST复合物与HDAC1以相互依赖的方式去乙酰化H4K16，从而调控胚胎干细胞和癌细胞的多能性。 LSD1与Sin3A/HDAC复合物可以协同抑制一系列促凋亡基因，维持乳腺癌对化疗的敏感性。 HDAC1可以去除LSD1底物结合区K374的乙酰化修饰，进而促进LSD1和组蛋白H3的有效结合，增强LSD1的去甲基化酶活性，抑制下游靶基因的表达。在乳腺癌中，LSD1和HDAC5 的表达量均明显上调，HDAC5通过上调LSD1的去泛素酶USP28的表达，进而提高LSD1的稳定性和去甲基化活性，从而促进乳腺癌的发生和发展。相反，抑制HDAC5的活性或者敲除HDAC5则促进LSD1的泛素化降解，抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭。联合应用LSD1和 HDAC抑制剂对多种恶性肿瘤包括横纹肌肉瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌、尤文氏肉瘤和急性髓系白血病都显示出良
好的协同抗肿瘤作用。因此，发现新型、高活性的LSD1/HDAC双靶点抑制剂，通过同时抑制LSD1、HDAC以及互相串话的信号通路转导，发挥“1+1>2”的协同抗肿瘤作用，有望发现新型高效的抗肿瘤先导化合物，对于研究LSD1和HDAC的生理学功能、研发新型高效的抗肿瘤药物具有十分重要的意义。为了发现新型的LSD1/HDAC双靶点抑制剂，探索合成一类2
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芳基异烟酸酰胺类化合物，验证其LSD1、HDAC双靶点抑制活性和体外抗肿瘤活性为本申请的出发点，目前尚未见有该类化合物的合成、LSD1/HDAC抑制活性及抗肿瘤活性的报道。

技术实现思路

[0005]由上述可知，本专利技术的一个目的在于提供一类2
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芳基异烟酸酰胺类化合物，为新药物筛选提供可能。
[0006]本专利技术的另一个目的在于提供此类2
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芳基异烟酸酰胺类化合物的制备方法。
[0007]本专利技术的再一个目的在于提供所述2
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芳基异烟酸酰胺类化合物以LSD1/HDAC为靶点在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0008]为实现上述目的，本专利技术所涉及的2
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芳基异烟酸酰胺类化合物的结构通式为：
[0009][0010]通式I中，R1为OH、H中的任意一个；R2为OH、OCH3、F、H、CH3中的任意一个；R3为 H、OH、Cl、OCH3、NH2、中的任意一个；R4为H、OH、CF3、OCH3、CH3、、中的任意一个；X为N或CH。
[0011]优选：通式I中，R1、R2、R3、R4和X所代表的取代基或原子如下表所示：
[0012][0013][0014]为实现上述第二个目的，本专利技术化合物的合成反应流程如下所示：
[0015][0016]通式I化合物的合成路线：
[0017]化合物3的制备方法:化合物1和4
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氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物2)在N,N
‑ꢀ
二甲基甲酰胺(DMF)中，O
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苯并三氮唑
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四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和碱性化合物存在下，室温搅拌反应，反应结束后，反应体系加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，浓缩物经柱层析分离，得化合物3。其中，所述强碱性化合物选自N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺中的一种。
126.11,121.72,52.56,43.10.HRMS(ESI)calcd for C
15
H
13
BrN2NaO3[M+Na]+
: 371.0002,Found:371.0004.
[0026]实施例2 4
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((2
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溴
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氟异烟酸酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(3b)的合成
[0027][0028]按照实施例1的方法,用化合物1b(660.0mg,3.0mmol)替换1a,得目标化合物3b (900.1mg),白色固体,产率:81.7％,Mp:131
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132℃.1H NMR(400MHz,DMSO
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d6)δ 9.39(t,1H,J＝5.6Hz),8.61(s,1H),7.96(d,2H,J＝8.0Hz),7.90(d,本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类2
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芳基异烟酸酰胺类化合物，其特征在于，具有通式(I)所示结构：通式I中，R1为OH、H中的任意一个；R2为OH、OCH3、F、H、CH3中的任意一个；R3为H、OH、Cl、OCH3、NH2、中的任意一个；R4为H、OH、CF3、OCH3、CH3、中的任意一个；X为N或CH。2.如权利要求1所述的一类2
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芳基异烟酸酰胺类化合物，其特征在于，选以下化合物其中之一:
3.一种制备如权利要求1或2所述的一类2
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芳基异烟酸酰胺类化合物的方法，其特征在于，通过如下步骤实现：(1)化合物3的制备方法：化合物1和4
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氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物2)在N,N
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二甲基甲酰胺(DMF)中，O
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苯并三氮唑
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甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和碱性化合物存在下，室温搅拌反应，反应结束后，反应体系经萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得化合物3；其中，所述强碱性化合物选自N,N
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二异丙基乙胺、三乙胺中的一种；(2)化合物4的制备方法：化合物3和取代苯硼酸或取代苯硼酸频那醇酯或者取代吡啶硼酸，在甲苯中，碱性化合物和钯催化剂存在下，加热搅拌反应，反应结束后，反应体系经萃取，洗涤，...

【专利技术属性】
技术研发人员：段迎超，张少杰，关圆圆，于童，靳林峰，
申请(专利权)人：新乡医学院，
类型：发明
国别省市：