HTR1A在乳腺癌诊断、治疗和预后中的应用制造技术

本发明专利技术公开了HTR1A作为生物标志物在肿瘤诊断、治疗和预后中的应用。本发明专利技术发现抑郁相关基因HTR1A在转移潜能较高的乳腺癌细胞系中呈现低表达，转移潜能较低的细胞系中呈高表达。功能验证结果发现，在三阴性乳腺癌MDA

【技术实现步骤摘要】
HTR1A在乳腺癌诊断、治疗和预后中的应用


[0001]本专利技术属于乳腺癌基因诊断
，具体涉及HTR1A基因作为生物标志物在诊断、治疗乳腺癌中的应用。

技术介绍

[0002]乳腺癌是最常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别位居我国女性恶性肿瘤的第一位和第二位，严重威胁着女性的身心健康。近五年来，乳腺癌发病率每年仍持续增加约0.3％，2020年全球约有685,000例女性死于乳腺癌，占女性癌症相关死亡原因的15％。据报道，有20％
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30％的乳腺癌患者会出现复发转移，导致了约90％的乳腺癌患者死亡原因。根据雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人表皮生长因子受体
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2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)的表达水平，乳腺癌被分为腔面A型、腔面B型、HER
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2过表达型以及三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)。不同亚型的临床治疗方式和生存期有较大区别。其中，三阴性乳腺癌是最具侵袭性的一种特殊亚型，占全部乳腺癌的15％
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20％。三阴性乳腺癌患者因雌激素受体、孕激素受体、HER2均表达阴性，对内分泌治疗和HER2靶向治疗无效，临床治疗选择有限，仍以化疗为主。三阴性乳腺癌患者极易复发转移，5年无病生存率仅约80％，预后极差。因此，寻找新的治疗靶点提高三阴性乳腺癌患者的预后尤为迫切。
[0003]乳腺癌患者由于确诊年龄较小、缺乏社会支持、担心身体改变、疾病进展以及治疗引起的临床症状等原因，在多种恶性肿瘤中发病率相对较高，明显高于健康人群。统计表明罹患乳腺癌的人群中约有32.8％出现抑郁症状，而乳腺癌复发人群抑郁发生率更是达到42％。研究显示抑郁会增加乳腺癌患者的复发率和死亡率，导致更差的生活质量及临床预后。一项荟萃分析显示，抑郁症会导致乳腺癌患者的总死亡风险增加30％，乳腺癌特异死亡率增加29％，复发风险增加24％。尽管多项证据指出抑郁会降低乳腺癌患者的生存率、增加复发风险，但具体机制尚不明确。
[0004]目前恶性肿瘤患者中抗抑郁药的使用非常广泛，临床上约有超过四分之一的乳腺癌患者接受抗抑郁治疗。多项证据表明接受抗抑郁治疗可以降低人群的癌症发病率，表明抑郁类药物可能具有抗癌潜能。研究发现一些抗抑郁药物可能通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖和血管生成、增强抗肿瘤免疫等途径发挥抗肿瘤作用。单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitor，MAOI)可以抑制急性髓系白血病细胞的分化发挥抗肿瘤作用。多巴胺受体阻滞剂可以通过抑制细胞增殖和血管生成在肝癌、宫颈癌和卵巢癌中发挥抗肿瘤作用。三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants，TcAs)可以抑制包括肺癌、脑胶质瘤、肝癌、淋巴瘤、黑色素瘤等恶性肿瘤的发生发展。选择性5
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羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)可以诱导淋巴瘤细胞的凋亡、抑制结肠癌的增殖能力、增强黑色素瘤的抗肿瘤免疫。第三代抗精神病药物阿立哌唑可以增加肿瘤细胞的化疗敏感性，诱导乳腺癌细胞凋亡等。用于改善难治性抑郁症的组胺受体激动剂可以明显提高乳腺癌的治疗反应、延长患者生存时间。以上结果均提示抗抑郁药物可能
在肿瘤发生发展中发挥关键作用。因此，筛选与乳腺癌相关的抑郁基因，明确抑郁相关基因在乳腺癌中的功能和作用机制，有助于发现更多的乳腺癌治疗靶点，有助于改善患者预后。

技术实现思路

[0005]为了达到上述目的，本专利技术利用免疫组化技术分析肿瘤组织中HTR1A表达水平与乳腺癌患者生存、临床特征的关系。Kaplan
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Meier生存分析与Log
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rank检验结果显示在患者总人群和三阴性乳腺癌患者亚群中，HTR1A高表达患者的总生存期和无复发生存期均显著高于低表达患者。因此，证实HTR1A可以抑制乳腺癌的发生发展，乳腺癌患者中HTR1A高表达提示预后良好。
[0006]第一方面，本专利技术提供了一种HTR1A基因、mRNA、cDNA、或蛋白或其检测试剂的用途，(a)用作检测乳腺癌发生转移风险的标志物；和/或(b)用作判断乳腺癌患者预后和生存期的标志物；和/或(c)用于制备检测乳腺癌发生转移风险的诊断试剂或试剂盒；和/或(d)用于制备用作判断乳腺癌患者预后和生存期的诊断试剂或试剂盒。
[0007]在另一优选例中，所述诊断试剂包括抗体、引物、探针、测序文库、核酸芯片(如DNA芯片)或蛋白质芯片。
[0008]在另一优选例中，所述的蛋白包括全长蛋白或蛋白片段。
[0009]在另一优选例中，所述的HTR1A基因、mRNA、cDNA、或蛋白来源于哺乳动物，较佳地来源于啮齿动物(如小鼠、大鼠)、灵长动物和人，更佳地，来源于被诊断患有乳腺癌的患者。
[0010]在另一优选例中，所述HTR1A基因的登录号为3350，又名5
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HT
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1A,5
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HT1A,5HT1a,ADRB2RL1,ADRBRL1,G
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21,PFMCD。
[0011]在另一优选例中，所述HTR1A的mRNA的登录号为NM_000524.4。
[0012]在另一优选例中，所述HTR1A蛋白的登录号为NP_000515.2。
[0013]在另一优选例中，所述检测是组织样本检测。
[0014]在另一优选例中，所述的检测包括免疫组化、免疫印迹和荧光定量PCR方法检测。
[0015]在另一优选例中，所述转移包括肺转移。
[0016]在另一优选例中，所述的检测是测定乳腺癌组织、或一般乳腺组织样品。
[0017]在另一优选例中，所述检测试剂包括HTR1A的特异性抗体、HTR1A的特异性结合分子、特异性扩增引物、探针或芯片。
[0018]在另一优选例中，所述的HTR1A蛋白或其特异性抗体或特异性结合分子偶联有或带有可检测标记。
[0019]在另一优选例中，所述可检测标记选自下组：生色团、化学发光基团、荧光团、同位素或酶。
[0020]在另一优选例中，所述HTR1A的特异性抗体是单克隆抗体或多克隆抗体。
[0021]第二方面，本专利技术提供了一种用于(i)检测乳腺癌发生转移风险；和/或(ii)判断乳腺癌患者预后和生存期的诊断试剂盒，所述的试剂盒含有一容器，所述容器中含有检测HTR1A基因、mRNA、cDNA、或蛋白的检测试剂；以及标签或说明书，所述标签或说明书注明所述试剂盒用于检测(i)检测乳腺癌发生转移风险；和/或(iii)判断乳腺癌患者预后和生存期。
[0022]在另一优选例中，所述判断包括预先判断(预测)。
[0023]在另一优选例中，所述的检测本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种HTR1A基因、mRNA、cDNA、或蛋白或其检测试剂的用途，其特征在于，(a)用作检测乳腺癌发生转移风险的标志物；和/或(b)用作判断乳腺癌患者预后和生存期的标志物；和/或(c)用于制备检测乳腺癌发生转移风险的诊断试剂或试剂盒；和/或(d)用于制备用作判断乳腺癌患者预后和生存期的诊断试剂或试剂盒。2.一种用于(i)检测乳腺癌发生转移风险；和/或(ii)判断乳腺癌患者预后和生存期的诊断试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒含有一容器，所述容器中含有检测HTR1A基因、mRNA、cDNA、或蛋白的检测试剂；以及标签或说明书，所述标签或说明书注明所述试剂盒用于检测(i)检测乳腺癌发生转移风险；和/或(iii)判断乳腺癌患者预后和生存期。3.一种(i)检测乳腺癌发生转移风险；和/或(ii)判断乳腺癌患者预后和生存期的方法，其特征在于，所述方法用于非疾病的诊断和治疗目的，所述方法包括：a)提供来自受试者的测试样品；b)检测测试样品中HTR1A蛋白的表达量E1；和c)将步骤b)中所测定的HTR1A蛋白的表达量与对照进行比较，与所述对照相比，所述样品中HTR1A蛋白的表达量低于参比值，表明受试者发生肺转移风险的几率高于一般人群(对照组人群)；和/或HTR1A蛋白的表达量高于参比值，表明受试者发生癌细胞肺转移风险的几率低于一般人群(对照组人群)；和/或与所述对照相比，所述样品中HTR1A蛋白的表达量高于参比值，表明受试者的预后不良和生存期缩短的几率低于一般人群(对照组人群)；和/或HTR1A蛋白的表达量低于参比值，表明受试者的预后不良和生存期缩短的几率高于一般人群(对照组人群)。4.一种确定治疗方案的方法，其特征在于包括：a)提供来自受试者的测试样品；b)检测测试样品中HTR1A蛋白的表达水平；和c)基于所述样品中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：金伟，刘琪琦，孙荷芬，
申请(专利权)人：复旦大学附属肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：