靶向成纤维细胞活化蛋白探针、制备方法及其在制备PET显像剂中的应用技术

本发明专利技术公开了一种靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)探针、制备方法及其在制备正电子发射断层(PET)显像剂中的应用。本发明专利技术的FAP探针为具有优良药代动力学特性的含双配体新型FAP探针[X

【技术实现步骤摘要】
靶向成纤维细胞活化蛋白探针、制备方法及其在制备PET显像剂中的应用


[0001]本专利技术涉及靶细胞探针
，具体涉及靶向成纤维细胞活化蛋白探针、制备方法及其在制备PET显像剂中的应用。

技术介绍

[0002]在传统的诊断治疗方法中，主要是针对肿瘤实质细胞的靶点。近来，肿瘤微环境和肿瘤间质越来越成为人们关注的焦点，这使得新的诊断和治疗方式成为可能。癌相关成纤维细胞(CAF)是肿瘤的主要组成部分，占总肿瘤质量可达到的90％。CAF与正常成纤维细胞的不同之处在于其成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast activation protein，FAP)的相对特异性表达，通常与各自癌症的不良预后和结局有关。FAP具有二肽基肽酶和胶原酶活性，可裂解基质中包括明胶和变性的Ⅰ型胶原在内的诸多二肽基肽酶活性的底物，参与细胞外基质(ECM)降解，促进肿瘤细胞从原发部位脱离、侵袭和转移。FAP在正常组织中几乎不表达，但是在多种肿瘤，如卵巢癌、胰腺癌和肝细胞癌的癌相关成纤维细胞(CAF)中高表达。因此，FAP有望成为肿瘤显像新靶点。
[0003]初步临床研究结果表明，与最常用正电子发射断层(PET)显像剂(探针)[
18
F]氟代脱氧葡萄糖([
18
F]FDG)比较，
68
Ga或
18
F标记FAP抑制剂(FAPI)显像剂(也称探针)在胃癌和胆道系统恶性肿瘤显像效果有明显优势，在大多数肿瘤原发病灶的界限肿瘤、恶性肿瘤肝脏转移和骨转移灶方面有一定的优势，在常见实体恶性肿瘤应用上大体检测价值与[
18
F]FDG相近。较为常用的
68
Ga标记FAPI显像剂[
68
Ga]FAPI
‑
04，在临床前和初步临床实验中显示出高肿瘤/靶器官放射性摄取比值和快速清除特性。但是，[
68
Ga]FAPI
‑
04在胰腺中会出现多样化摄取，摄取相对不稳定，给胰腺良恶性诊断解读带来一定难度，除非已有胰腺明确病理证实；少部分患者会出现胆道系统的[
68
Ga]FAPI
‑
04生理性摄取；此外，
68
Ga半衰期较短(67.71min)，不适于长距离运输。由于
18
F半衰期(109.8min)较长，适于长距离运输和延迟显像。近来，
18
F标记FAPI显像剂发展较快并正在迅速临床转化。基于临床前和临床PET显像研究发现：[
18
F]FAPI
‑
42在胆道系统、胰腺及胆囊系统中具有生理性摄取，少部分患者出现肠道轻微摄取。最近国外学者基于Click化学反应研制成功新型
18
F标记FAPI显像剂[
18
F]FGlc
‑
FAPI，初步生物学评估表明，[
18
F]FGlc
‑
FAPI显示出与[
68
Ga]FAPI
‑
04相同甚至更高的肿瘤摄取值。然而，[
18
F]FGlc
‑
FAPI通过肝胆和肠道代谢途径排泄，会造成腹部肿瘤检测的检出率降低。此外，在合成方法上，现有的FAPI显像剂，尤其是[
18
F]FGlc
‑
FAPI，标记过程繁琐，耗时较长，放化产率较低。

技术实现思路

[0004]为解决现有FAPI显像剂的靶向性及药代动力学特性差，以及克服现有的FAPI显像剂在肝胆系统、胆道系统、胰腺和肠道系统的生理性摄取量高的缺陷，本专利技术提供了一种靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)探针，具体为一类具有优良药代动力学特性的含双配体新型
FAPI探针(显像剂)。
[0005]另外，为解决现有FAPI显像剂的合成标记过程繁琐、耗时长以及放化产率低的问题，本专利技术还提供了制备所述靶向成纤维细胞活化蛋白探针的方法。
[0006]本专利技术的目的还在于提供所述靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)探针的应用，具体是在制备肿瘤和多种疾病生物学功能显像剂中的应用。
[0007]本专利技术的目的通过如下技术方案实现。
[0008]一种靶向成纤维细胞活化蛋白探针，具体为正电子核素标记靶向成纤维细胞活化蛋白小分子抑制剂(FAPI)探针，由FAP药效基团配体、吡喃葡萄糖胺基配体(R)、联结基团、结合金属离子螯合基团以及放射性金属核素(X
n+
)构成。
[0009]在该靶向FAP探针中，双配体为FAP药效基团和吡喃葡萄糖胺基。其中，FAP药效基团为靶向FAP配体；吡喃葡萄糖胺基为[
18
F]FDG类似物基团，包括2
‑
乙酰氨基
‑2‑
脱氧
‑
β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖胺基或葡萄糖胺基，其作用机理可能涉及葡萄糖转运体和某些酶，也可改善靶向FAP配体药代动力学特性。
[0010]在优选的实施例中，所述吡喃葡萄糖胺基包括2
‑
乙酰氨基
‑2‑
脱氧
‑
β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖胺基或葡萄糖胺基；
[0011]和/或，所述联结基团包括聚乙二醇基(PEG2)、天冬氨酸基(Asp2)以及谷氨酸基(Glu)，联结基团可改善和提高靶向FAP配体药代动力学特性；
[0012]和/或，所述结合金属离子螯合基团为1,4,7
‑
三氮杂环九烷基
‑
N
’
,N
”‑
二乙酸基
‑
N
‑
乙酰基(
‑
NOTA)或其类似物(
‑
DOTA)，可特异性结合放射性金属核素；
[0013]和/或，所述放射性金属核素X
n+
为
68
Ga
3+
、[Al
18
F]2+
、
64
Cu
2+
或其它放射性金属离子。
[0014]更优选的实施例中，所述1,4,7
‑
三氮杂环九烷基
‑
N
’
,N
”‑
二乙酸基
‑
N
‑
乙酰基的类似物包括2
‑
S
‑
(4
‑
异硫氰基苄基)
‑
1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4,7
‑
三乙酸(p
‑
SCN
‑
Bn
‑
NOTA)或1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
N
’
,N”N
”’‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)探针，其特征在于，由FAP药效基团、吡喃葡萄糖胺基、联结基团、结合金属离子螯合基团以及放射性金属核素X
n+
构成。2.根据权利要求1所述的靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)探针，其特征在于，所述吡喃葡萄糖胺基包括2
‑
乙酰氨基
‑2‑
脱氧
‑
β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖胺基或葡萄糖胺基；和/或，所述联结基团包括聚乙二醇基(PEG2)、天冬氨酸基以及谷氨酸基；和/或，所述结合金属离子螯合基团为1,4,7
‑
三氮杂环九烷基
‑
N
’
,N
”‑
二乙酸基
‑
N
‑
乙酰基(
‑
NOTA)或其类似物，所述1,4,7
‑
三氮杂环九烷基
‑
N
’
,N
”‑
二乙酸基
‑
N
‑
乙酰基(
‑
NOTA)的类似物包括2
‑
S
‑
(4
‑
异硫氰基苄基)
‑
1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4,7
‑
三乙酸(p
‑
SCN
‑
Bn
‑
NOTA)或1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
N
’
,N”N
”’‑
三乙酸基
‑
N
‑
乙酰基(
‑
DOTA)；和/或，所述放射性金属核素X
n+
为
68
Ga
3+
、[Al
18
F]
2+
、
64
Cu
2+
或其它放射性金属离子。3.根据权利要求1或2所述的靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)探针，其特征在于，表示为[X
n+
]NOTA
‑
FAPT，化学结构式如式Ⅰ所示：其中，R为X
n+
为
68
Ga
3+
、[Al
18
F]
2+
、
64
Cu
2+
或其它放射性金属离子。4.靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)探针的制备方法，其特征在于，以NOTA
‑
FAPT或其类似物DOTA
‑
FAPT为前体原料，分别与放射性金属核素X
n+
发生螯合反应并经小柱分离纯化，制成FAP探针[X
n+
]NOTA
‑
FAPT或其类似物[X
n+
]DOTA
‑
FAPT。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的前体原料NOTA
‑
FAPT或其类似物DOTA
‑
FAPT采用如下方法制备：FAP药效基团配体修饰
‑
PEG2后形成FAP药效基团配体
‑
PEG2，FAP药效基团配体
‑
PEG2修
饰Asp2、Glu及吡喃葡萄糖胺基后，最后修饰螯合基团

【专利技术属性】
技术研发人员：唐刚华，黄佳文，胡孔珍，韩彦江，傅丽兰，
申请(专利权)人：南方医科大学南方医院，
类型：发明
国别省市：