稠合四环类化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种稠合四环类化合物及其在药物中的应用，尤其是作为用于治疗和/或预防乙型肝炎的药物的应用。具体地说，本发明专利技术涉及通式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，以及它们作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和/或预防乙型肝炎的药物的用途。其中各变量如说明书所定义。其中各变量如说明书所定义。其中各变量如说明书所定义。

【技术实现步骤摘要】
稠合四环类化合物及其在药物中的应用


[0001]本专利技术属于药物领域，其涉及一种稠合四环类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和/或预防乙型肝炎的药物的用途。本专利技术还涉及这些稠合四环类化合物同其他抗病毒剂组成的组合物，及其在用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒(HBV)感染中的应用。

技术介绍

[0002]乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和/或持续渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。据世界卫生组织估计，全球有20亿人感染过HBV，约有3.5亿的慢性感染者，每年大约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。
[0003]目前对于慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)的治疗主要为抗病毒治疗。干扰素α(IFN
‑
α)和聚乙二醇化IFN
‑
α及5种核苷(酸)类似物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯)被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于临床治疗。干扰素是最早通过FDA批准的抗HBV药物，其主要通过直接抗病毒作用及诱导机体的免疫反应以达到清除病毒的效果，但因其应答率低，具有多种副作用，价格昂贵且治疗对象局限等原因，其应用受到很多限制。核苷(酸)类药物抗HBV共同点是特异性作用于病毒DNA聚合酶，具有强大的抑制病毒复制的效果，患者对药物的耐受性比干扰素好。但是核苷(酸)类药物的广泛长期使用，可诱导DNA聚合酶突变形成耐药性，导致耐药株的不断出现，使治疗远不能达到理想疗效。
[0004]因此，目前临床上仍然需要有新的能够有效地用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物的化合物。

技术实现思路

[0005]本专利技术涉及一类新型的稠合四环类化合物和其在制备治疗与预防HBV感染的药物中的用途。专利技术人发现，本专利技术涉及的新型的稠合四环类化合物具有药代动力学性质较好、溶解性好、毒性小、肝微粒体稳定性好以及对HBsAg的生成或分泌和HBV DNA的复制都有很好的抑制活性等优点，其在抗HBV方面有很好的应用前景。特别地，本专利技术所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，也都可以有效抑制HBV感染。
[0006]一方面，本专利技术涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
[0007][0008]其中，R1为R
1a
O
‑
或R
a
R
b
N
‑
；
[0009]X为CR7或N；
[0010]环A为以下结构：
[0011][0011]其中所述的式(I
‑
1)、式(I
‑
2)、式(I
‑
3)、式(I
‑
4)、式(I
‑
5)、式(I
‑
6)、式(I
‑
7)和式(I
‑
8)各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R2所取代；
[0012]X1为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NR
d
‑
；X2为
‑
CH2‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或
‑
NR
d
‑
；各X3和X6独立地为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或
‑
NR
d
‑
；各X4和X5独立地为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或
‑
NR
d
‑
；
[0013]或环A为同时X为N，其中所述的式(I
‑
10)和式(I
‑
11)各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R2所取代；
[0014]各R2独立地为氘、F、Cl、Br、＝O、C1‑6烷基、C1‑6烷氨基、C1‑6烷氧基、C2‑6炔基、C2‑6烯基、C3‑7环烷基、苯基或3
‑
6个环原子组成的杂环基，其中所述的C1‑6烷基、C1‑6烷氨基、C1‑6烷氧基、C2‑6炔基、C2‑6烯基、C3‑7环烷基、苯基和3
‑
6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R
w
所取代；
[0015]或连接在同一个碳原子上的两个R2与其连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基或
‑
(C＝O)
‑
，其中所述的C3‑6环烷基未被取代或被1、2、3或4个R
w
所取代；
[0016]各R
d
独立地为H或C1‑6烷基，其中，所述的C1‑6烷基未被取代或被1、2或3个选自F、Cl、Br、CN、HO
‑
、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷氨基的取代基所取代；
[0017]R3为氢、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、3
‑
10个环原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10个环原子组成的杂芳基或R
10
‑
C0‑4亚烷基
‑
O
‑
，其中所述的C1‑6烷基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、3
‑
10个环原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10个环原子组成的杂芳基和R
10
‑
C0‑4亚烷基
‑
O
‑
中的
‑
C0‑4亚烷基
‑
各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R
g
所取代；
[0018]R
10
为氢、氘、R
11
O
‑
、C1‑6烷基、C3‑7环烷基、3
‑
6个环原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10个环原本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，R1为R
1a
O
‑
或R
a
R
b
N
‑
；X为CR7或N；环A为以下结构：环A为以下结构：其中所述的式(I
‑
1)、式(I
‑
2)、式(I
‑
3)、式(I
‑
4)、式(I
‑
5)、式(I
‑
6)、式(I
‑
7)和式(I
‑
8)各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R2所取代；X1为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NR
d
‑
；X2为
‑
CH2‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或
‑
NR
d
‑
；各X3和X6独立地为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或
‑
NR
d
‑
；各X4和X5独立地为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或
‑
NR
d
‑
；或环A为同时X为N，其中所述的式(I
‑
10)和式(I
‑
11)各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R2所取代；各R2独立地为氘、F、Cl、Br、＝O、C1‑6烷基、C1‑6烷氨基、C1‑6烷氧基、C2‑6炔基、C2‑6烯基、C3‑7环烷基、苯基或3
‑
6个环原子组成的杂环基，其中所述的C1‑6烷基、C1‑6烷氨基、C1‑6烷氧基、C2‑6炔基、C2‑6烯基、C3‑7环烷基、苯基和3
‑
6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R
w
所取代；或连接在同一个碳原子上的两个R2与其连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基或
‑
(C＝O)
‑
，其中所述的C3‑6环烷基未被取代或被1、2、3或4个R
w
所取代；各R
d
独立地为H或C1‑6烷基，其中，所述的C1‑6烷基未被取代或被1、2或3个选自F、Cl、Br、CN、HO
‑
、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷氨基的取代基所取代；R3为氢、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、3
‑
10个环原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10个环原子组成的杂芳基或R
10
‑
C0‑4亚烷基
‑
O
‑
，其中所述的C1‑6烷基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、3
‑
10个环原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10个环原子组成的杂芳基和
R
10
‑
C0‑4亚烷基
‑
O
‑
中的
‑
C0‑4亚烷基
‑
各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R
g
所取代；R
10
为氢、氘、R
11
O
‑
、C1‑6烷基、C3‑7环烷基、3
‑
6个环原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10个环原子组成的杂芳基，其中所述的C1‑6烷基、C3‑7环烷基、3
‑
6个环原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R
j
所取代；各R
j
和R
g
独立地为氘、F、Cl、Br、CN、＝O、HO
‑
、HOOC
‑
、R
11
O
‑
、R
12
‑
S(＝O)2‑
、R
13
‑
(C＝O)
‑
、R
14
‑
S(＝O)2‑
O
‑
、R
15
‑
S(＝O)2‑
N(R
c
)
‑
、R
16
‑
N(R
c
)
‑
S(＝O)2‑
、R
17
‑
(C＝O)
‑
N(R
c
)
‑
S(＝O)2‑
、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6烷氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、3
‑
10个环原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10个环原子组成的杂芳基，其中所述的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6烷氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、3
‑
10个环原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R
w
所取代；各R
11
、R
12
、R
12a
、R
13
、R
13a
、R
14
、R
15
、R
16
和R
17
独立地为氢、氘、R
a
R
b
N
‑
、C1‑6烷基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、3
‑
6个环原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基C1‑3亚烷基或5
‑
10个环原子组成的杂芳基，其中所述的C1‑6烷基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、3
‑
6个环原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基C1‑3亚烷基和5
‑
10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、CN、HO
‑
、＝O、HOOC
‑
、R
a
R
b
N
‑
S(＝O)2‑
、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑7环烷基、5
‑
6个环原子组成的杂芳基、3
‑
6个环原子组成的杂环基、C1‑6烷氧基C1‑4亚烷基或C1‑4烷氨基C1‑4亚烷基的取代基所取代；各R
w
独立地为氘、F、Cl、Br、HO
‑
、HOOC
‑
、＝O、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6烷氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、叔丁氧羰基、C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
、C3‑6环烷基
‑
S(＝O)2‑
或C3‑7环烷基，其中所述的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6烷氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、叔丁氧羰基、C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
、C3‑6环烷基
‑
S(＝O)2‑
和C3‑7环烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基或C1‑6烷氨基的取代基所取代；各R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为氢、氘、F、Cl、Br、R
12a
‑
S(＝O)2‑
、R
13a
‑
(C＝O)
‑
、C1‑6烷基、C1‑6烷氨基、C1‑6烷氧基、C2‑6炔基、C2‑6烯基、C3‑7环烷基、苯基、5
‑
6个环原子组成的杂芳基或3
‑
10个环原子组成的杂环基，其中所述的C1‑6烷基、C1‑6烷氨基、C1‑6烷氧基、C2‑6炔基、C2‑6烯基、C3‑7环烷基、苯基、5
‑
6个环原子组成的杂芳基和3
‑
10个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R
w
所取代；或R6、R4以及与它们所连接的原子一起形成5
‑
6个环原子组成的碳环基或5
‑
6个环原子组成的杂环基，其中所述的5
‑
6个环原子组成的碳环基和5
‑
6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R
w
所取代；各R
1a
、R
a
、R
b
和R
c
独立地为H、氘、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
6个环原子组成的杂环基或5
‑
10个环原子组成的杂芳基，其中所述的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
6个环原子组成的杂环基和5
‑
10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、CN、HO
‑
、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷氨基的取代基所取代。2.根据权利要求1所述的化合物，环A为以下所示结构：
其中，所述式(II
‑
1)、式(II
‑
2)、式(II
‑
3)、式(II
‑
4)、式(II
‑
5)、式(II
‑
6)、式(II
‑
7)、式(II
‑
8)、式(II
‑
9)、式(II
‑
10)、式(II
‑
11)、式(II
‑
12)、式(II
‑
13)、式(II
‑
14)、式(II
‑
15)、式(II
‑
16)、式(II
‑
17)、式(I
‑
5)、式(I
‑
6)和式(I
‑
7)各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R2所取代；或环A为同时X为N，其中所述的式(I
‑
10)和式(I
‑
11)各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R2所取代；各R
d
独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基各自独立地未被取代或被1、2或3个选自F、Cl、Br、CN、HO
‑
、氨基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4烷氨基的取代基所取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的R3为氢、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1‑4烷基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基、3
‑
6个环原子组成的杂环基、苯基、5个环原子组成的杂芳基、6个环原子组成的杂芳基或R
10
‑
C0‑3亚烷基
‑
O
‑
，其中所述的C1‑4烷基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基、3
‑
6个环原子组成的杂环基、苯基、5个环原子组成的杂芳基、6个环原子组成的杂芳基和R
10
‑
C0‑3亚烷基
‑
O
‑
中的
‑
C0‑3亚烷基
‑
各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R
g
所取代；R
10
为氢、氘、R
11
O
‑
、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6个环原子组成的杂环基、苯基、5个环原子组成的杂芳基或6个环原子组成的杂芳基，其中所述的C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6个环原子组成的杂环基、苯基、5个环原子组成的杂芳基和6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R
j
所取代。4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的R3为氢、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1
‑
炔丁基、2
‑
炔丁基、3
‑
炔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环
丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5
‑
三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、R
10
‑
O
‑
、R
10
‑
CH2‑
O
‑
、R
10
‑
(CH2)2‑
O
‑
或R
10
‑
(CH2)3‑
O
‑
，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1
‑
炔丁基、2
‑
炔丁基、3
‑
炔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5
‑
三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、R
10
‑
CH2‑
O
‑
中的
‑
CH2‑
、R
10
‑
(CH2)2‑
中的
‑
(CH2)2‑
和R
10
‑
(CH2)3‑
O
‑
中的
‑
(CH2)3‑
各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R
g
所取代；R
10
为氢、氘、R
11
O
‑
、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5
‑
三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5
‑
三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R
j
所取代。5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的各R
j
和R
g
独立地为氘、F、Cl、Br、CN、＝O、HO
‑
、HOOC
‑
、R
11
O
‑
、R
12
‑
S(＝O)2‑
、R
13
‑
(C＝O)
‑
、R
14
‑
S(＝O)2‑
O
‑
、R
15
‑
S(＝O)2‑
N(R
c
)
‑
、R
16
...

【专利技术属性】
技术研发人员：任青云，张英俊，黄建洲，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：