抗IL-1β的抗体、其药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种抗IL

【技术实现步骤摘要】
抗IL
‑1β
的抗体、其药物组合物及其用途


[0001]本专利技术属于免疫学领域，涉及一种抗IL
‑
1β的抗体、其药物组合物及其用途。具体地，本专利技术涉及一种抗人IL
‑
1β的抗体；更具体地，本专利技术涉及一种抗人IL
‑
1β的单克隆抗体；特别具体地，本专利技术涉及一种抗人IL
‑
1β的人源化单克隆抗体。

技术介绍

[0002]IL
‑
1β是IL
‑
1家族成员，其在先天免疫和炎症发生中发挥关键作用。IL
‑
1β家族成员包含7个细胞因子(IL
‑
1α，IL
‑
1β，IL
‑
18，IL
‑
33，IL
‑
36α，IL
‑
36β，IL
‑
36γ，IL
‑
37)和三种特异性受体拮抗物(IL
‑
1Ra，IL
‑
36Ra和IL
‑
38)。IL
‑
1β是由无活性的前体蛋白ProIL
‑
1β酶解生成，这一过程主要由炎性小体NLRP3(NOD
‑
like receptor protein 3)介导(Jesus AA and Goldbach
‑
Mansky R.IL
‑
1 blockade in autoinflammatory syndromes.Annu Rev Med 2014)。
[0003]IL
‑
1β及IL
‑
1α的受体是IL
‑
1R1和IL
‑
1RAcP异二聚体，其中IL
‑
1R1为IL
‑
1β及IL
‑
1α特异性结合的受体亚基，IL
‑
1RAcP(白介素
‑1‑
受体协同蛋白)是IL
‑
1家族其它多个成员如IL
‑
33、IL
‑
36等的受体共有组成部分。IL
‑
1R1为跨膜受体，可与IL
‑
1β结合并与IL
‑
1RAcP结合形成受体复合物，激活下游胞内相关信号通路，介导IL
‑
1β相关生物学效应。IL
‑
1β存在天然的负性调节分子，包括IL
‑
1R2，可溶性IL
‑
1R1和IL
‑
1R2，以及IL
‑
1受体拮抗物(IL
‑
1Ra)。IL
‑
R2可与IL
‑
1β结合，然而由于胞内段较短因此无法激活下游通路，可溶性IL
‑
1R1和IL
‑
1R2结合IL
‑
1阻止其与膜定位受体进一步结合；IL
‑
1Ra可与IL
‑
1R1结合进而阻断IL
‑
1α和IL
‑
1β与相应受体的结合(Boraschi D，ItalianiP，Weil S，Martin MU.The family of the interleukin
‑
1 receptors.Immunol Rev.2018；281(1)：197
‑
232)。
[0004]IL
‑
1β主要由单核细胞和巨噬细胞产生，IL
‑
1β与其受体结合后激活下游NF
‑
κB和MAPK依赖性的促炎性细胞内信号级联反应。IL
‑
1β是COX
‑
2表达的有效诱导剂，产生大量的前列腺素E2(PGE2)抑制IFN
‑
γ的产生，进而抑制Th1型T细胞主导的针对病毒和胞内寄生菌的Th1型免疫反应(Napolitani G，Acosta
‑
Rodriguez EV，Lanzavecchia A，Sallusto F.Prostaglandin E2 enhances Th17 responses via modulation of IL
‑
17 and IFN
‑
gamma production by memory CD4+T cells.European journal of immunology.2009；39(5)：1301
‑
12.)。IL
‑
1β的另一关键效应是促进IL
‑
6的分泌。IL
‑
6是诱导幼稚T细胞分化为Th17型T细胞的关键因素(Bettelli E，Carrier Y，Gao W，Korn T，Strom TB，Oukka M，et al.Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells.Nature.2006；441(7090)：235
‑
8.)；IL
‑
6还可以抑制调节性T细胞的免疫抑制功能，并阻止Th17型T细胞转化为免疫抑制性的Treg型T细胞(Korn T，Mitsdoerffer M，Croxford AL，Awasthi A，Dardalhon VA，Galileos G，et a1.IL
‑
6 controls Th17 immunity in vivo by inhibiting the conversion of conventional T cells into Foxp3+regulatory T cells.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.2008；105(47)：
18460
‑
5.Pasare C，Medzhitov R.Toll pathway
‑
dependent blockade of CD4+CD25+T cell
‑
mediated suppression by dendritic cells.Science.2003；299(5609)：1033
‑
6)。IL
‑
1β介导的Th17型免疫反应抑制了CD8+细胞毒性T细胞对病毒感染细胞的杀伤，并增强了病毒感染细胞的存活率，从而可能降低了机体对病毒的防御(Hou W，Kang HS，Kim BS.Thl 7 cells enhance viral persistenc本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.抗IL
‑
1β的抗体或其抗原结合片段、抗体药物偶联物或双特异性抗体在治疗或预防(IL
‑
1β异常分泌增加为特征的)系统性炎症或制备治疗和/或预防性治疗或预防(IL
‑
1β异常分泌增加为特征的)系统性炎症的药物中的应用，其中，所述抗体的重链可变区包含：氨基酸序列分别如SEQ ID NO：17
‑
SEQ ID NO：19所示的HCDR1
‑
HCDR3；和所述抗体的轻链可变区包含：氨基酸序列分别如SEQ ID NO：20
‑
SEQ ID NO：22所示的LCDR1
‑
LCDR3，优选地，所述系统性炎症包括系统性炎症综合征，细胞因子释放综合征、多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)、急性呼吸窘迫综合征；优选地，所述系统性炎症是由病原微生物感染所引起的；优选地，所述病原微生物为病毒、细菌、真菌、立克次体、衣原体、支原体、寄生虫、朊病毒；优选地，所述病毒包括RNA病毒及DNA病毒；优选地，所述RNA病毒包括冠状病毒科病毒；优选地，所述冠状病毒科病毒包括2019新型冠状病毒(2019
‑
nCoV或SARS
‑
CoV
‑
2，引发新型冠状病毒肺炎COVID
‑
19)，HCoV
‑
229E、HCoV
‑
OC43、HCoV
‑
NL63、HCoV
‑
HKU1、SARS
‑
CoV(引发重症急性呼吸综合征)和MERS
‑
CoV(引发中东呼吸综合征)。2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述抗体的重链可变区的氨基酸序列选自SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14或与SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14具有至少80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％或至少99％同一性的序列；和所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列选自SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：16或与SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：16具有至少80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％或至少99％同一性的序列。3.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体的重链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO：2或与SEQ ID NO：2具有至少80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％或至少99％同一性的序列，并且所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO：4或与SEQ ID NO：4具有至少80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％或至少99％同一性的序列；或者所述抗体的重链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO：6或与SEQ ID NO：6具有至少80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％或至少99％同一性的序列，并且所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO：8或与SEQ ID NO：8具有至少80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％或至少99％同一性的序列；或者所述抗体的重链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO：10或与SEQ ID NO：10具有至少80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％或至少99％同一性的序列，并且所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO：12或与SEQ ID NO：12具有至少80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％或至少99％同一性的序列；或者所述抗体的重链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO：14或与SEQ ID NO：14具有至少80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％或至少99％同一性的序列，并且所述抗体的轻链可
变区的氨基酸序列为SEQ ID NO：16或与SEQ ID NO：16具有至少80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％或至少99％同一性的序列。4.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其中，所述抗体或其抗原结合片段选自Fab、Fab
′
、F(ab
′
)2、Fd、Fv、dAb、互补决定区片段、单链抗体、人源化抗体、嵌合抗体或双抗体。5.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其中，所述的抗体以小于10
‑5M，例如小于10
‑6M、小于10
‑7M、小于10
‑8M、小于10
‑9M或小于10
‑
10
M或更小的K
D
结合IL
‑
1β蛋白；优选地，所述K
D
通过Biacore分子相互作用仪测得。6.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其中，所述的抗体包括非
‑
CDR区，且所述非
‑
CDR区来自不是鼠类的物种，例如来自人抗体。7.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其中，所述的抗体，其恒定区来自人抗体；优选地，所述抗体的恒定区选自人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的恒定区。8.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其中，所述的抗体，其重链恒定区为Ig gamma
‑
1 chain C region或Ig gamma
‑
4 chain C region，并且其轻链恒定区为Ig kappa chain C region。9.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其中所述抗体是由杂交瘤细胞株LT010产生的单克隆抗体，所述杂交瘤细胞株LT010保藏于中国典型培养物保藏中心(CCTCC)，保藏编号为CCTCC NO：C2018133。10.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其中所述抗体药物偶联物包括所述抗体或其抗原结合片段以及小分子药物；优选地，所述小分子药物为小分子细胞毒药物；更优选地，所述小分子药物为肿瘤化疗药物。11.根据权利要求10所述的应用，其中，所述抗体或其抗原结合片段通过连接子与小分子药物连接；例如，所述连接子为腙键、二硫键或肽键。12.根据权利要求10或11所述的应用，其中，所述抗体或其抗原结合片段与小分子药物以一定的摩尔比连接；例如，所述摩尔比为1∶(2
‑
4)。13.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其中所述双特异性抗体包括第一蛋白功能区和第二蛋白功能区，其中：所述第一蛋白功能区靶向IL
‑
1β，所述第二蛋白功能区靶向不同于IL
‑
1β的靶点(例如，IL...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏瑜，李百勇，王忠民，陈娜，
申请(专利权)人：中山康方生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：