皮特-霍普金斯综合征的治疗制造技术

本发明专利技术涉及阿米替林或其药学上可接受的盐，其用于治疗皮特

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】皮特
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霍普金斯综合征的治疗


[0001]本专利技术涉及皮特
‑
霍普金斯综合征(Pitt
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Hopkins syndrome，PTHS)的治疗。

技术介绍

[0002]皮特
‑
霍普金斯综合征是一种由参与胚胎神经元分化的TCF4的分子变体引起的罕见的遗传性神经病症。
[0003]PTHS的特征在于独特的面部特征(综合征面部)、发育迟缓(精神运动迟缓)、智力残疾、早发性近视、癫痫发作、便秘和呼吸异常(过度换气
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呼吸暂停发作，即其呼吸急促的复发性发作，通常随后是其难以呼吸或暂时停止呼吸的发作)和低肌肉张力(张力减退)。另外的症状包含重复性非功能性手部移动和行为异常，如活动过度和焦虑。许多受影响的个体符合自闭症谱系病症的标准。
[0004]PTHS是由染色体18q21.2上发现的TCF4基因的致病性变体引起的。这种综合征于1978年首次在两个不相关的个体中进行描述，所述两个不相关的个体共享变形的面部特征、发育迟缓、杵状指和异常呼吸模式的类似特性。在2007年鉴定出TCF4基因(MIM编号：602272)，从而证实继发于TCF4的单倍剂量不足的常染色体显性遗传模式之前，假定所述综合征是一种常染色体隐性病症。转录因子4(TCF4的蛋白质产物)是一种被认为参与早期大脑发育和神经元分化的基本的螺旋
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环
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螺旋E
‑
蛋白。
[0005]目前还没有治疗PTHS的有效疗法。需要用于治疗PTHS的疗法。
[0006]阿米替林(Amitriptyline)是一种三环抗抑郁药(TCA)。阿米替林是二苯并环庚二烯的衍生物并且抑制中枢神经系统(CNS)中的突触前神经元膜对去甲肾上腺素和血清素的再摄取，从而增加去甲肾上腺素和血清素的突触浓度。由于对这些受体的恒定刺激，阿米替林可能会产生肾上腺素能和血清素受体的下调，这可能有助于抗抑郁活性。
[0007]阿米替林通常以阿米替林HCL的形式施用，并且其系统名称为3
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(10,11
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二氢
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5H
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二苯并[a,d]环庚烯
‑5‑
亚基)
‑
N,N
‑
二甲基
‑1‑
丙胺盐酸盐。其是可自由溶于水的白色无嗅的结晶化合物。
[0008]阿米替林HCl以10mg、25mg、50mg、75mg、100mg或150mg片剂的形式作为阿米替林HCl以10mg、25mg、50mg、75mg、100mg或150mg片剂的形式作为销售。每个片剂含有非活性成分：胶体二氧化硅、羟丙甲纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、聚山梨醇酯、淀粉乙醇酸钠和二氧化钛。用于治疗抑郁症。

技术实现思路

[0009]本专利技术是一种阿米替林或其药学上可接受的盐，其用于治疗PTHS。如根据以下呈现的体内数据将显而易见的，阿米替林在治疗PTHS中是有效的。用阿米替林长期治疗显著改善了Tcf4+/
‑
小鼠表型、挽救条件恐惧、旷场、筑巢、自我理毛、社交和力量测试。这是阿米替林在PTHS疗法中有用的证据。
[0010]本专利技术的第一方面是用于治疗皮特
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霍普金斯综合征的阿米替林或其药学上可接
受的盐。
附图说明
[0011]图1示出了阿米替林体内条件恐惧测试(学习和记忆)的结果。
[0012]图2示出了阿米替林体内旷场测试(活动过度)的结果。
[0013]图3示出了阿米替林体内筑巢测试(日常生活测试)的结果。
[0014]图4示出了阿米替林体内自我理毛(刻板动作(stereotypy)，即重复性移动)测试的结果。
[0015]图5示出了阿米替林体内社交测试的结果。
[0016]图6示出了阿米替林体内力量测试(力量)的结果。
[0017]图7示出了在5个行为测试中的剂量反应实验的结果。
[0018]在附图中，“ns”意指与野生型对照组没有显著差异。这表明，在行为测试中，经过药物处理的敲除的行为与未经过处理的或经过处理的野生型组相似，这意味着化合物在改善综合征的表型方面显著有效。
具体实施方式
[0019]患有皮特
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霍普金斯综合征的患者具有许多不同的表现和症状。这些表现和症状包含：活动过度和重复性行为，包含重复性非功能性手部移动；智力受损，如学习和记忆困难，例如认知、执行和语言表现、短期记忆、执行功能、视觉记忆、视觉
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空间关系和空间工作记忆困难；刻板动作；社交焦虑(即，社交互动困难)；低肌肉张力(张力减退)；便秘、睡眠障碍、癫痫发作；不规则或异常呼吸模式和严重近视(近视)。
[0020]在本专利技术中，并且如由以下体内数据所证明的，阿米替林用于治疗以上症状中的一种或多种症状，并且因此是PTHS的有效治疗。优选地，阿米替林用于治疗PTHS，其中患者表现出包含以下的综合征的典型症状：活动过度；社交焦虑；智力受损，特别是学习和记忆困难；刻板动作；和张力减退。
[0021]术语“智力受损”具有其在本领域中的正常含义。其涵盖学习受损和记忆受损。学习受损也可以称为智力障碍。其涵盖认知受损、智力功能的延迟或限制，如推理。记忆受损是指无法短期或长期地保留信息。其可以包含认知、执行和语言表现、执行功能和视觉记忆困难。其还可以包含工作记忆，也称为短期记忆(即，在处理相同或其它信息的同时临时存储信息)困难和语音记忆(或口头工作记忆)困难。这种症状在“条件恐惧”下的小鼠中进行测试(参见以下体内数据)。
[0022]术语“活动过度”具有其在本领域中的正常含义。活动过度可以包含注意力持续时间非常短、对视觉、听觉、触觉和嗅觉刺激的超敏反应、注意力分散性、冲动、躁动和/或过度活动。这种症状在“旷场”下的小鼠中进行测试(参见以下体内数据)。
[0023]术语“日常生活测试”具有其在本领域中的正常含义。其还可能意味着执行物种正常事物的能力，包含所执行的任何日常活动，如寝具、喂养等。这种症状在“筑巢”下的小鼠中进行测试(参见以下体内数据)。
[0024]术语“刻板动作”具有其在本领域中的正常含义。其还可以被称为重复性移动或重复性行为。这种症状在“自我理毛”下的小鼠中进行测试(参见以下体内数据)。
[0025]术语“社交焦虑”具有其在本领域中的正常含义。其还可以被称为社交互动困难或社交低。社交焦虑可以包含眼神接触不良、厌恶凝视、开始社交互动的时间延长、社交回避或退缩以及形成同伴关系的挑战。这种症状在“社交”下的小鼠中进行测试(参见以下体内数据)。
[0026]术语“张力减退”具有其在本领域中的正常含义。这种症状在“力量测试”下的小鼠中进行测试。术语“力”具有其在本领域中的正常含义。其还可以意指投入到行动中的力量或能量。
[0027]如本文所使用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种阿米替林(amitriptyline)或其药学上可接受的盐，其用于治疗皮特
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霍普金斯综合征(Pitt
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Hopkins syndrome)。2.根据权利要求1所述的供使用的阿米替林，其中治疗受试者是人。3.根据权利要求1或2中任一项所述的供使用的阿米替林，其中阿米替林的剂量为1mg到400mg，优选地50mg到400mg，优选地50mg到300mg，最优选地150mg到300mg。4.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的阿米替林，其中施用通过单个日剂量进行。5.根据权利要求4所述的供使用的阿米替林，其中所述单个日剂量为1mg到400mg，优选地300mg到400mg。6.根据权利要求1到3中任一项所述的供使用的阿米...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：HEALX有限公司，
类型：发明
国别省市：