ARM和自然杀伤细胞的组合疗法制造技术

除了其他方面，本公开文本提供了包含免疫细胞和抗体募集分子的技术。在一些实施方案中，免疫细胞是记忆样自然杀伤细胞。在一些实施方案中，所提供的技术对于治疗病症、障碍或疾病如癌症是特别有用的。在一些实施方案中，所提供的技术提供了较高的功效。在一些实施方案中，所提供的技术提供了与自然杀伤细胞疗法相关的更少的副作用或不太严重的副作用。相关的更少的副作用或不太严重的副作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ARM和自然杀伤细胞的组合疗法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年12月20日提交的美国申请号62/783,036的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]免疫系统活动可用于预防或治疗包括癌症在内的各种病症、障碍和疾病。

技术实现思路

[0004]自然杀伤(NK)细胞能够诱导各种靶标(例如，癌细胞等患病细胞)的细胞死亡。除了其他方面，正在开发NK细胞(例如，体外扩增和/或预活化的NK细胞)用于癌症治疗。在一些实施方案中，本公开文本涵盖以下认知，即NK细胞疗法可以通过药剂而得到显著改善，所述药剂可帮助和/或促进NK细胞识别靶标。在一些实施方案中，本公开文本提供了包含NK细胞和此类药剂的技术(例如，方法、组合物等)，特别地，在一些实施方案中，本公开文本提供了包含NK细胞和抗体募集分子(ARM)的技术，所述抗体募集分子包含(i)可结合一种或多种抗体或其片段的抗体结合部分，(ii)可结合细胞的靶标结合部分，以及任选地(iii)连接抗体结合部分与靶标结合部分的接头部分。
[0005]在一些实施方案中，ARM可以显著提高NK细胞疗法的效率，例如，通过促进NK细胞识别靶细胞。在一些实施方案中，ARM可以增强NK细胞与其靶细胞之间的相互作用，和/或促进由NK细胞诱导的靶细胞死亡。在一些实施方案中，ARM促进NK细胞的活化，例如，通过将抗体募集到靶细胞，然后所述抗体可以募集并激活NK细胞。
[0006]另外或可替代地，在一些实施方案中，ARM减少和/或延迟NK细胞疗法的一种或多种副作用的发作，例如，通过将NK细胞引导至靶细胞并减少脱靶效应。在一些实施方案中，NK细胞通常在施用于受试者之前被活化、富集和/或扩增。此类预活化的NK细胞更强大并且可能是有效杀伤靶细胞所必需的，然而，由于它们的活化，这些细胞可能会引起显著更多的副作用，例如，杀伤非预期细胞。除了其他方面，本公开文本提供了ARM可以将NK细胞引导至靶细胞并减少与NK细胞疗法相关的副作用和毒性的技术。此外，鉴于降低的脱靶效应，在一些实施方案中，可利用更多活化的NK细胞来进一步提高治疗效率。
[0007]除了其他方面，抗体结合部分(在一些实施方案中称为抗体结合端(ABT))可以结合抗体(或其片段)。在一些实施方案中，抗体结合部分结合可变区。在一些实施方案中，抗体结合部分结合Fab区。在一些实施方案中，抗体结合部分(“通用ABT”或“uABT”)可以(除了其他方面)例如通过结合Fc区而募集具有各种抗原特异性的抗体(或其片段)。在一些实施方案中，uABT的使用可以避免特定抗体群体的依赖性和可能由特定抗体群体的个体变异引起的不良影响。在一些实施方案中，uABT能够优先募集IgG1、IgG2和/或IgG4。在一些实施方案中，抗体(例如，IgG亚类)的募集受施用的ARM剂量限制，和/或不受个体中具有特定Fab区的抗体水平的限制。在一些实施方案中，ABT结合并募集内源性抗体。在一些实施方案中，uABT优选结合IgG分子超过人IgA或IgM。典型地，在被抗体结合部分结合后，抗体仍然能够
进行其一种或多种免疫活性，例如与NK细胞相互作用，这可导致NK细胞杀伤靶细胞。
[0008]典型地，靶标结合部分(在一些实施方案中，称为靶标结合端(TBT))可以通过例如结合区分靶标与非靶标(例如，患病细胞与其他细胞类型)的实体(例如，细胞表面受体)而赋予ARM对其靶标的特异性(例如，患病的目的细胞)。
[0009]除了其他方面，ARM可以通过ABT实现靶标特异性的抗体(例如，内源性抗体、施用的抗体等)募集，和/或触发、产生、鼓励和/或增强NK细胞相关的免疫活性，例如，NK细胞杀伤靶细胞。多种技术(例如，测定、试剂、方法等)可用于评估抗体结合部分、靶标结合部分和ARM，并且可以根据本公开文本而使用。
[0010]在一些实施方案中，ARM包含：
[0011]抗体结合部分，
[0012]靶标结合部分，以及
[0013]任选的接头部分，
[0014]其中抗体结合部分可以结合抗体的Fab区。
[0015]在一些实施方案中，ARM包含：
[0016]抗体结合部分，
[0017]靶标结合部分，以及
[0018]任选的接头部分，
[0019]其中抗体结合部分可以结合抗体的Fc区。
[0020]在一些实施方案中，ARM包含：
[0021]抗体结合部分，
[0022]靶标结合部分，以及
[0023]任选的接头部分，
[0024]其中抗体结合部分可以结合具有不同Fab区的两种或更多种抗体。
[0025]在一些实施方案中，抗体结合部分(例如，通用抗体结合部分)结合抗体的Fc区。在一些实施方案中，抗体结合部分(例如，通用抗体结合部分)结合抗体的保守Fc区。在一些实施方案中，抗体结合部分结合IgG抗体的Fc区。
[0026]在一些实施方案中，本公开文本的药剂(例如，ARM)是具有式I结构的化合物：
[0027][0028]或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义和描述。在一些实施方案中，药剂是式I的化合物或其盐。
[0029]在一些实施方案中，药剂是式I
‑
a的化合物：
[0030][0031]或其盐，其中每个变量如本公开文本所定义和描述。在一些实施方案中，药剂(例如，ARM)是式I
‑
a或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式I的化合物是式I
‑
a的化合物。
[0032]在一些实施方案中，药剂是式I
‑
b的化合物：
[0033][0034]或其盐，其中每个变量如本公开文本所定义和描述。在一些实施方案中，药剂(例如，ARM)是式I
‑
b或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所提供的式I的化合物是式I
‑
b的化合物。
[0035]在一些实施方案中，药剂(例如，ARM)是具有式II结构的化合物：
[0036][0037]或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义和描述。在一些实施方案中，药剂是式II的化合物或其盐。在一些实施方案中，式I的化合物是式II的化合物或其盐。在一些实施方案中，具有式I
‑
a结构的化合物是式II的化合物。
[0038]在一些实施方案中，药剂(例如，ARM)是具有式III结构的化合物：
[0039][0040]或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义和描述。在一些实施方案中，
药剂是式III的化合物或其盐。在一些实施方案中，式I的化合物是式III的化合物或其盐。在一些实施方案中，具有式I
‑
b结构的化合物是式III的化合物。
[0041]本公开文本的NK细胞和药剂(例如，ARM)的组合可在治疗包括癌症在内的各种病症、障碍或疾病方面特别有效。在一些实施方案中，本公开文本提本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在系统中诱导细胞死亡、抑制细胞生长和/或减少细胞数量的方法，所述方法包括向所述系统施用：以下中的一种或两种：多个自然杀伤细胞；和抗体募集分子(ARM)，其中所述ARM包含可结合一种或多种抗体或其片段的抗体结合部分、可结合细胞的靶标结合部分、以及任选的连接所述抗体结合部分与所述靶标结合部分的接头部分；所述系统于是暴露于这两者，并且与不存在所述自然杀伤细胞和所述抗体募集分子的情况相比，所述系统中的细胞数量减少。2.一种用于治疗病症、障碍或疾病的方法，所述方法包括向患有所述病症、障碍或疾病的受试者施用：多个自然杀伤细胞；和抗体募集分子(ARM)，其中所述ARM包含可结合一种或多种抗体或其片段的抗体结合部分、可结合癌细胞的靶标结合部分、以及任选的连接所述抗体结合部分与所述靶标结合部分的接头部分。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述病症、障碍或疾病是癌症。4.一种用于降低使用自然杀伤细胞的治疗的副作用的方法，所述方法包括向受试者施用：多个自然杀伤细胞；和抗体募集分子(ARM)，其中所述ARM包含可结合一种或多种抗体或其片段的抗体结合部分、可结合治疗的靶标实体的靶标结合部分、以及任选的连接所述抗体结合部分与所述靶标结合部分的接头部分。5.一种用于降低使用自然杀伤细胞的治疗的毒性的方法，所述方法包括向受试者施用：多个自然杀伤细胞；和抗体募集分子(ARM)，其中所述ARM包含可结合一种或多种抗体或其片段的抗体结合部分、可结合治疗的靶标实体的靶标结合部分、以及任选的连接所述抗体结合部分与所述靶标结合部分的接头部分。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述自然杀伤细胞是记忆样自然杀伤细胞。7.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述自然杀伤细胞是由IL
‑
12、IL
‑
15和IL
‑
18诱导的细胞因子诱导型记忆样自然杀伤细胞。8.根据权利要求6所述的方法，其中所述自然杀伤细胞和所述ARM同时施用，任选地在一种组合物中。9.根据权利要求6所述的方法，其中在所述ARM之前或之后施用所述自然杀伤细胞。10.根据权利要求6所述的方法，其中所述ARM的抗体结合部分是通用抗体结合部分。11.根据权利要求6所述的方法，其中所述ARM是式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：ABT是抗体结合部分；L是连接ABT与TBT的二价接头部分；并且TBT是靶标结合部分。12.根据权利要求6所述的方法，其中所述ARM是式II的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1、R3和R5各自独立地是氢或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1‑6脂肪族，3
‑
8元饱和或部分不饱和单环碳环，苯基，8
‑
10元双环芳族碳环，具有1
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
6元单环杂芳环，或具有1
‑
5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8
‑
10元双环杂芳环；或者：R1和R
1'
任选地连同其间插碳原子一起形成3
‑
8元饱和或部分不饱和螺环碳环或具有1
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
8元饱和或部分不饱和螺环杂环；R3和R3’
任选地连同其间插碳原子一起形成3
‑
8元饱和或部分不饱和螺环碳环或具有1
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
8元饱和或部分不饱和螺环杂环；R5基团和附接到同一碳原子的R5’
基团任选地连同其间插碳原子一起形成3
‑
8元饱和或部分不饱和螺环碳环或具有1
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
8元饱和或部分不饱和螺环杂环；或者两个R5基团任选地连同其间插原子一起形成C1‑
10
二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1
‑
3个亚甲基单元独立地并且任选地被
‑
S
‑
、
‑
SS
‑
、
‑
N(R)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)N(R)
‑
、
‑
N(R)C(O)
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、或
‑
Cy1‑
替代，其中每个
‑
Cy1‑
独立地是具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
6元杂亚芳基；R1’
、R3’
和R5’
各自独立地是氢或C1‑3脂肪族；R2、R4和R6各自独立地是氢或C1‑4脂肪族，或者：R2和R1任选地连同其间插原子一起形成具有1
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
8元饱和或部分不饱和单环杂环；
R4和R3任选地连同其间插原子一起形成具有1
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
8元饱和或部分不饱和单环杂环；或者R6基团及其相邻的R5基团任选地连同其间插原子一起形成具有1
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
8元饱和或部分不饱和单环杂环；L1是连接的三价接头部分；L2是共价键或C1‑
10
二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1
‑
3个亚甲基单元独立地并且任选地被
‑
S
‑
、
‑
N(R)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)N(R)
‑
、
‑
N(R)C(O)
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、、或
‑
Cy1‑
替代，其中每个
‑
Cy1‑
独立地是具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
6元杂亚芳基；TBT是靶标结合部分；并且m和n各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；或者其中所述ARM是式III的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个R7独立地是氢或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1‑6脂肪族，3
‑
8元饱和或部分不饱和单环碳环，苯基，8
‑
10元双环芳族碳环，具有1
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
6元单环杂芳环，或具有1
‑
5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8
‑
10元双环杂芳环；或者：R7基团和附接到同一碳原子的R7’
基团任选地连同其间插碳原子一起形成3
‑
8元饱和或部分不饱和螺环碳环或具有1
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
8元饱和或部分不饱和螺环杂环；每个R
7'
独立地是氢或C1‑3脂肪族；每个R8独立地是氢或C1‑4脂肪族，或者：R8基团及其相邻的R7基团任选地连同其间插原子一起形成具有1
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
8元饱和或部分不饱和单环杂环；
R9是氢、C1‑3脂肪族或
‑
C(O)C1‑3脂肪族；L3是连接与TBT的二价接头部分；TBT是靶标结合部分；并且o是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。13.根据权利要求6所述的方法，其中所述ARM是具有式I
‑
a结构的化合物：或其盐，其中：每个Xaa独立地是氨基酸残基；t是0
‑
50；z是1
‑
50；L是接头部分；TBT是靶标结合部分；每个R
c
独立地是
‑
L
a
‑
R
’
；a和b各自独立地是1
‑
200；每个L
a
独立地是共价键或是选自C1‑
C
20
脂肪族或具有1
‑
5个杂原子的C1‑
C
20
杂脂肪族的任选取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被
‑
C(R
’
)2‑
、
‑
Cy
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：克莱奥药品有限公司，
类型：发明
国别省市：