用于免疫抑制的组合物和方法技术

本文提供了能够特异性抑制针对供体同种异体抗原或自身抗原的免疫反应的调节性T细胞(Treg)、其组合物及其产生方法。任选地，这些Treg用于包括自然杀伤(NK)细胞的群体中。还描述了使用这些Treg或Treg和NK细胞的混合群的相关方法，包括用于促进移植受者的同种异体移植物接受性和治疗受试者的自身免疫性障碍的方法。这些Treg或Treg和NK细胞的混合群源自受试者的血细胞，并且可以减少或替代广效免疫抑制剂的使用。制剂的使用。制剂的使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于免疫抑制的组合物和方法
[0001]序列表
[0002]本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且该序列表特此通过引用以其全文并入。所述ASCII副本创建于2019年12月12日，名称为51329
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技术介绍

[0003]肾移植是目前终末期肾病(ESKD)患者的首选治疗方法。根据美国肾脏数据系统年度报告，超过660,000名美国人正在接受ESKD治疗。在这些患者中，468,000人是透析患者，超过193,000人进行了功能性肾移植。每年有超过89,000名ESKD患者死亡，美国每年用于治疗肾衰竭的医疗保险支出大约为310亿美元，约占所有医疗保险费用的7％。截至2016年，美国目前有超过100,000名患者在等待肾移植。个人首次移植的中值等待时间为3.6年，等待时间可能因健康状况、相容性和器官的可用性而异。2017年，美国进行了大约20,000例肾移植，其中三分之二来自已故供体，三分之一来自活体供体。
[0004]近年来尽管短期移植存活率有所改善，但长期移植存活率没有显著变化。目前，器官移植患者接受广谱免疫抑制剂以防止对捐赠器官的排斥。然而，这些免疫抑制剂使移植受者容易受到严重感染，特别是因为移植受者长期坚持使用免疫抑制剂药物方案。由于免疫抑制剂治疗而导致感染和癌症的发展是移植受者的一个重大问题。因此，需要替代治疗来促进移植耐受和防止排斥，从而消除与当前免疫抑制药物(包括影响同种异体移植物存活的那些)相关的毒性。

技术实现思路

[0005]本文所述的专利技术尤其提供了源自对(i)移植供体同种异体抗原或(ii)自身抗原具有特异性的患者的调节性T细胞(Treg)。本专利技术还提供了用于抑制针对同种异体抗原或自身抗原的免疫反应的方法，以及用于促进同种异体移植物接受性和用于治疗或防止移植排斥或自身免疫性障碍的方法。Treg还可用于Treg和NK细胞的混合群中。
[0006]在一方面，本专利技术提供了一种分离的调节性T细胞(Treg)，其包括特异性结合以下的T细胞受体(TCR)：(i)同种异体抗原，它是人类白细胞抗原(HLA)分子或其片段，并且不由存在于Treg基因组中的核苷酸序列编码，或(ii)导致自身免疫性障碍的自身抗原或其片段。
[0007]在特定的实施例中，TCR特异性结合HLA分子。在一些实施例中，TCR特异性结合高变区(HVR)，例如HLA分子的β
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链HVR。在一些实施例中，HLA分子是HLA
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DR、HLA
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DQ、HLA
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DP、HLA
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A、HLA
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B或HLA
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C分子或其片段。在特定的实施例中，HLA分子是HLA
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DR、HLA
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DQ或HLA
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DP分子或其片段。在某些实施例中，HLA
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DR分子是HLA
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DR1、HLA
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DR2、HLA
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DR3、HLA
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DR4、HLA
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DR5、HLA
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DR6、HLA
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DR7、HLA
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DR8、HLA
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DR9、HLA
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DR10、HLA
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DR11、HLA
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DR12、HLA
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DR13、HLA
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DR14、HLA
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DR15、HLA
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DR16、HLA
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DR17、HLA
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DR18、HLA
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DR51、HLA
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DR52或HLA
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DR53分子，或如本文所述或本领域已知的任何其他HLA
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DR血清型。在一些实施例中，TCR特异性结合的
HLA分子或其片段由存在于器官或组织供体的基因组中的核苷酸序列编码。
[0008]在一些实施例中，Treg能够抑制针对同种异体抗原或自身抗原的T效应细胞(Teff)反应。在另外的实施例中，Treg能够抑制对直接同种异体识别、半直接同种异体识别和/或间接同种异体识别的Teff增殖反应。
[0009]在一些实施例中，Treg包括激活腺苷能信号传导途径。
[0010]在一些实施例中，Treg表达一种或多种选自由CD4、CD25、CD39、CD73、FOXP3、GITR、CLTA4、ICOS、GARP、LAP、PD
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1、CCR6和CXCR3组成的组的标志物。
[0011]在另一方面，本专利技术的特征在于分离的Treg，其包括特异性结合以下的TCR：(i)同种异体抗原，它是HLA分子或其片段，并且不由存在于Treg基因组中的核苷酸序列编码，或(ii)导致自身免疫性障碍的自身抗原或其片段；其中Treg已通过如下方法产生，该方法包括(a)使包含从受者受试者获得的T细胞的免疫细胞群与HLA分子或自身抗原的片段和自体抗原呈递细胞(APC)接触；和(b)在足以形成包含多个Treg的扩增的T细胞系的时间和条件下扩增步骤(a)的免疫细胞群；以及任选地(c)从免疫细胞群中纯化Treg。在一些实施例中，(a)的免疫细胞群还包含自然杀伤(NK)细胞，并且如果进行步骤(c)，则步骤(c)包括从免疫细胞群中纯化Treg和NK细胞，从而产生Treg和NK细胞的混合群。
[0012]在另一方面，本专利技术的特征在于细胞混合群，其包括如前述方面中任一个所述的Treg和NK细胞。
[0013]在另一方面，本专利技术的特征在于组合物，其包含如前述实施例中任一项所述的Treg。
[0014]在另一方面，本专利技术的特征在于组合物，其包含如前述方面所述的Treg和NK细胞的混合群。
[0015]在另一方面，本专利技术的特征在于抑制受试者的免疫反应的方法，该方法包括向受试者施用如前述方面中任一个所述的Treg、Treg和NK细胞的混合群、或药物组合物。在一些实施例中，免疫反应是针对同种异体抗原或自身抗原的Teff反应。
[0016]在另一方面，本专利技术的特征在于治疗或防止移植排斥的方法或治疗受试者的自身免疫性障碍的方法，该方法包括向受试者施用如前述方面中任一个所述的Treg、Treg和NK细胞的混合群、或组合物。
[0017]在一些实施例中，受试者患有自身免疫性障碍(例如，自闭症、自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、狼疮(lupus)、局灶节段性肾小球肾炎(focal segmental glomerulonephritis)或膜性肾病(membranous nephropathy))。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种分离的调节性T细胞Treg，其包含特异性结合以下的T细胞受体TCR：(i)同种异体抗原，它是人类白细胞抗原HLA分子或其片段，并且不由存在于该Treg的基因组中的核苷酸序列编码，或(ii)导致自身免疫性障碍的自身抗原或其片段。2.如权利要求1所述的Treg，其中该TCR特异性结合该HLA分子。3.如权利要求2所述的Treg，其中该TCR特异性结合该HLA分子的高变区HVR。4.如权利要求3所述的Treg，其中该TCR特异性结合该HLA分子的β
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链HVR。5.如权利要求2所述的Treg，其中该HLA分子是HLA
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DR、HLA
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DQ、HLA
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DP、HLA
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A、HLA
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B或HLA
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C分子或其片段。6.如权利要求5所述的Treg，其中该HLA分子是HLA
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DR、HLA
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DQ或HLA
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DP分子或其片段。7.如权利要求6所述的Treg，其中该HLA
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DR分子是HLA
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DR1、HLA
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DR2、HLA
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DR3、HLA
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DR4、HLA
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DR5、HLA
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DR6、HLA
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DR7、HLA
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DR8、HLA
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DR9、HLA
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DR10、HLA
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DR11、HLA
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DR12、HLA
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DR13、HLA
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DR14、HLA
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DR15、HLA
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DR16、HLA
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DR17、HLA
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DR18、HLA
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DR51、HLA
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DR52或HLA
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DR53分子或其片段。8.如权利要求1所述的Treg，其中该Treg能够抑制针对该同种异体抗原或该自身抗原的T效应细胞Teff反应。9.如权利要求8所述的Treg，其中该Treg能够抑制对直接同种异体识别、半直接同种异体识别和/或间接同种异体识别的Teff增殖反应。10.如权利要求8所述的Treg，其中该Treg能够激活腺苷能信号传导途径。11.如权利要求1所述的Treg，其中该Treg表达一种或多种选自由CD4、CD25、CD39、CD73、FOXP3、GITR、CLTA4、ICOS、GARP、LAP、PD
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1、CCR6和CXCR3组成的组的标志物。12.如权利要求2所述的Treg，其中该TCR特异性结合的HLA分子或其片段由存在于器官或组织供体的基因组中的核苷酸序列编码。13.一种分离的Treg，其包含特异性结合以下的TCR：(i)同种异体抗原，它是HLA分子或其片段，并且不由存在于该Treg的基因组中的核苷酸序列编码，或(ii)导致自身免疫性障碍的自身抗原或其片段；其中该Treg已通过如下方法产生，该方法包括：(a)使包含从受者受试者获得的T细胞的免疫细胞群与该HLA分子或自身抗原的片段和自体抗原呈递细胞APC接触；和(b)在足以形成包含多个这些Treg的扩增的T细胞系的时间和条件下扩增步骤(a)的免疫细胞群；以及任选地(c)从该免疫细胞群中纯化这些Treg。14.如权利要求13所述的Treg，其中(a)的免疫细胞群还包含自然杀伤NK细胞，并且如果进行步骤(c)，则步骤(c)包括从该免疫细胞群中纯化这些Treg和NK细胞，从而产生Treg和NK细胞的混合群。15.一种细胞混合群，其包含如权利要求1所述的Treg和NK细胞。16.一种组合物，其包含如权利要求1所述的Treg。17.一种组合物，其包含含有如权利要求1所述的Treg和NK细胞的...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿尼尔，
申请(专利权)人：布里格姆及妇女医院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：