基于磺酰基马来酰亚胺的连接子和相应的偶联物制造技术

技术编号：30189120 阅读：38 留言：0更新日期：2021-09-29 08:27

本发明专利技术涉及一种下式(I)的连接子或其盐：(I)。本发明专利技术涉及一种下式(II)的连接子

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于磺酰基马来酰亚胺的连接子和相应的偶联物

[0001]本专利技术涉及基于磺酰基马来酰亚胺的连接子，其用于通过将药物分子共价连接至结合单元来制备偶联物，所述结合单元有利地为抗体，所述偶联物例如抗体
‑
药物偶联物(ADCs)。

技术介绍

[0002]ADC均为不同载药物种的受控混合物(每个抗体的药物分子(DAR)为0至8个)且具有典型的3.5或4的平均DAR。未偶联的物种通常没有活性，并且与载药物种竞争结合抗原。此外，已证明DAR大于4的物种导致更低的耐受性、更高的血浆清除率和降低的功效。当前市场上和临床试验中的大多数ADC具有共同的结构特征，例如硫代琥珀酰亚胺连接，其通过巯基与烷基马来酰亚胺的反应形成。这种类型的化学物质被广泛使用，因为马来酰亚胺和巯基的反应在生理条件下非常快速，并且是定量的(两个原始物种均未大量过量)。然而，在生理条件下硫代琥珀酰亚胺的形成是缓慢可逆的。含有烷基马来酰亚胺的ADC在长时间循环期间可能导致可测量的药物损失。ADC中的该马来酰亚胺消除(通过逆迈克尔反应)的药理学后果包括由于与抗体偶联形式的药物的暴露减少而降低的抗肿瘤活性，及由于药物和连接子的非靶向释放而产生的更大的毒性。这在通过硫醚连接子SMCC(琥珀酰亚胺基4
‑
(N
‑
马来酰亚胺基甲基)环己烷
‑1‑
羧酸酯)的半胱氨酸连接的ADC和赖氨酸连接的ADC中均有描述。
[0003]本专利技术因此涉及用于将药物偶联至结合单元的化合物，所获得的偶联物更稳定且更有效...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下式(I)的连接子，或其盐，其中：
‑
X1和X2彼此独立地表示H、卤素原子、(C1‑
C6)烷氧基、任选地被取代的芳氧基、或
‑
O
‑
(CH2CH2O)
r
H，条件是X1和X2不同时表示H；
‑
L1表示式L1’‑
(CO
‑
Z
’
)
Z
’
的基团，其中L1’
为
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2CH2O)
m
‑
CH2‑
CH2‑
、亚芳基、亚杂芳基、环烷二基、
‑
(CH2)
n
‑
亚芳基
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
亚杂芳基
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
环烷二基
‑
、
‑
亚芳基
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
亚杂芳基
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
环烷二基
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
亚芳基
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
亚杂芳基
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
环烷二基
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
(CH2CH2O)
m
‑
CH2‑
CH2‑
亚芳基
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
(CH2CH2O)
m
‑
CH2‑
CH2‑
亚杂芳基
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
(CH2CH2O)
m
‑
CH2‑
CH2‑
环烷二基
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
亚芳基
‑
CH2‑
CH2‑
(OCH2CH2)
m
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
亚杂芳基
‑
CH2‑
CH2‑
(OCH2CH2)
m
‑
、或
‑
(CH2)
n
‑
环烷二基
‑
CH2‑
CH2‑
(OCH2CH2)
m
‑
；
‑
每个W独立地表示氨基酸单元；
‑
Y为PAB
‑
CO
‑
(Z)
z
‑
，其中PAB为PAB单元的氧连接于CO
‑
(Z)
z
；
‑
Z为
‑
NR4‑
(CH2)
u
‑
NR5‑
、
‑
NR4‑
(CH2)
u
‑
NR5‑
CO
‑
、
‑
NR4‑
(CH2)
u
‑
NR5‑
CO
‑
(CH2)
v
‑
、或
‑
NR4‑
(CH2)
u
‑
NR5‑
CO
‑
(CH2)
v
‑
CO
‑
，其中NR4基团连接于PAB
‑
CO的CO基团；
‑
Z
’
为
‑
NR4‑
(CH2)
u
‑
NR5‑
或
‑
NR4‑
(CH2)
u
‑
NR5‑
CO
‑
(CH2)
v
‑
，其中NR4基团连接于CO
‑
Z
’
的CO基团；
‑
R4和R5独立地为H或(C1‑
C6)烷基；
‑
c为0或1，优选1；
‑
m为1至15的整数；
‑
n为1至6的整数；
‑
p为1至6的整数；
‑
q为0、1或2，优选2；
‑
r为1至24的整数，尤其是1至12的整数；
‑
u为1至6的整数；
‑
v为1至6的整数；
‑
w为0至5的整数，优选0或2；
‑
y为0或1；
‑
z为0或1；
‑
z
’
为0或1；和
‑
当y＝z＝1且Z为
‑
NR4‑
(CH2)
u
‑
NR5‑
时，或当c＝w＝y＝0、z
’
＝1且Z
’
为
‑
NR4‑
(CH2)
u
‑
NR5‑
时，X3表示H，且在其他情况下，X3表示OH、NH2或离去基团，其中所述离去基团为卤素原子、式
‑
OSO2‑
R
LG
的磺酸基、N
‑
琥珀酰亚胺氧基、4
‑
硝基苯氧基、五氟苯氧基或N
‑
苯并三唑氧基，其中R
LG
表示(C1‑
C6)烷基、芳基、芳基
‑
(C1‑
C6)烷基或(C1‑
C6)烷基
‑
芳基基团，所述基团任选地被一个或多个卤素原子如氟原子所取代，条件是，其不为式(I)的化合物，其中：
‑
X1为Cl，X2为H，q为0，L1为c为0，w为0，y为0且X3为Cl；
‑
X1为Cl，X2为Cl，q为0，L1为c为0，w为0，y为0且X3为Cl；
‑
X1为Cl，X2为H，q为0，L1为c为0，w为0，y为0且X3为Cl；
‑
X1为Cl，X2为H，q为0，L1为c为0，w为0，y为0且X3为Cl；
‑
X1为Cl，X2为H，q为0，L1为c为0，w为0，y为0且X3为Cl；
‑
X1为Cl，X2为H，q为0，L1为c为0，w为0，y为0且X3为Br；
‑
X1为Cl，X2为H，q为0，L1为c为0，w为0，y为0且X3为I；
‑
X1为H，X2为Cl，q为0，L1为c为0，w为0，y为0且X3为Cl；
‑
X1为H，X2为Br，q为0，L1为c为0，w为0，y为0且X3为Cl；
‑
X1为H，X2为Br，q为0，L1为c为0，w为0，y为0且X3为Cl；
‑
X1为Cl，X2为Cl，q为0，L1为c为0，w为0，y为0且X3为Cl；
‑
X1为Cl，X2为Cl，q为0，L1为c为0，w为0，y为0且X3为Cl；
‑
X1为Cl，X2为Cl，q为0，L1为c为0，w为0，y为0且X3为Cl；
‑
X1为Cl，X2为Br，q为0，L1为c为0，w为0，y为0且X3为Cl；
‑
X1为Cl，X2为Br，q为0，L1为c为0，w为0，y为0且X3为Cl；
‑
X1为Cl，X2为Br，q为0，L1为c为0，w为0，y为0且X3为Cl；或
‑
X1为Br，X2为Br，q为0，L1为c为0，w为0，y为0且X3为Cl；其中虚线表示L1与的氮原子的连接点，波浪线表示L1与X3的连接点。2.根据权利要求1所述的连接子，其中，其具有下式(Ia)：或其盐，其中：
‑
X1、X2、X3、L1、W、Y、c和w如权利要求1中所定义，且
‑
当w为0时y为0，当w为1至5的整数时y为0或1。3.根据权利要求2所述的连接子，其中至少X1或X2表示卤素原子。4.根据权利要求3所述的连接子，其中至少X1或X2表示Br或Cl。5.根据权利要求4所述的连接子，其中X1和X2中的一个表示Br或Cl，另一个基团表示H、Cl或Br。6.根据权利要求1至5中任一项所述的连接子，其中L1’
表示
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2CH2O)
m
‑
CH2‑
CH2‑
、亚芳基、
‑
环烷二基
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
亚芳基
‑
、
‑
亚芳基
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
环烷二基
‑
、
‑
环烷二基
‑
(CH2)
n
‑
、
7.根据权利要求6所述的连接子，其中L1’
为
‑
(CH2)
n
‑
或
‑
(CH2CH2O)
m
‑
CH2‑
CH2‑
，尤其是
‑
(CH2)
n
‑
，例如
‑
(CH2)5‑
。8.根据权利要求1至7中任一项所述的连接子，其中每个W选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、赖氨酸、被乙酰基或甲酰基保护的赖氨酸、精氨酸、被甲苯磺酰基或硝基保护的精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、被乙酰基或甲酰基保护的鸟氨酸和瓜氨酸。9.根据权利要求1至8中任一项所述的连接子，其中：
‑
w＝0且(W)
w
为键，或
‑
w＝2且(W)
w
为Val
‑
Cit或Val
‑
Ala，优选Val
‑
Cit。10.根据权利要求1、2和6至9中任一项所述的连接子，其中：
‑
X1和X2相同，并且选自Cl、Br、(C1‑
C6)烷氧基、任选地被选自卤素、CN、NO2的一个或多个基团取代的芳氧基、和任选地被一个或多个卤素原子如氟原子取代的芳氧基，或
‑
X1和X2中的一个为H，另一个选自Cl、Br、(C1‑
C6)烷氧基、任选地被选自卤素、CN、NO2的一个或多个基团取代的芳氧基、和任选地被一个或多个卤素原子如氟原子取代的芳氧基。11.根据权利要求1至10中任一项所述的连接子，其中当y＝z＝1且Z为
‑
NR4‑
(CH2)
u
‑
NR5‑
时，或当c＝w＝y＝0、z
’
＝1且Z
’
为
‑
NR4‑
(CH2)
u
‑
NR5‑
时，X3为H，且在其他情况下X3为OH、Cl或N
‑
琥珀酰亚胺基氧基。12.下式(II)的连接子
‑
药物偶联物：或其盐，其中：
‑
X1和X2彼此独立地表示H、卤素原子、(C1‑
C6)烷氧基、任选地被取代的芳氧基、或
‑
O
‑
(CH2CH2O)
r
H，条件是X1和X2不同时表示H；
‑
L1表示式L1’‑
(CO
‑
Z
’
)
z
的基团，其中L1’
为
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2CH2O)
m
‑
CH2‑
CH2‑
、亚芳基、亚杂芳基、环烷二基、
‑
(CH2)
n
‑
亚芳基
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
亚杂芳基
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
环烷二基
‑
、
‑
亚芳基
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
亚杂芳基
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
环烷二基
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
亚芳基
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
亚杂芳基
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
环烷二基
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
(CH2CH2O)
m
‑
CH2‑
CH2‑
亚芳基
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
(CH2CH2O)
m
‑
CH2‑
CH2‑
亚杂芳基
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
(CH2CH2O)
m
‑
CH2‑
CH2‑
环烷二基
‑
(CH2)
p
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
亚芳基
‑
CH2‑
CH2‑
(OCH2CH2)
m
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
亚杂芳基
‑
CH2‑
CH2‑
(OCH2CH2)
m
‑
、或
‑
(CH2)
n
‑
环烷二基
‑
CH2‑
CH2‑
(OCH2CH2)
m
‑
；
‑
每个W独立地表示氨基酸单元；
‑
Y为PAB
‑
CO
‑
(Z)
z
‑
，其中PAB为PAB单元的氧连接于CO
‑
(Z)
z
；
‑
Z为
‑
NR4‑
(CH2)
u
‑
NR5‑
、
‑
NR4‑
(CH2)
u
‑
NR5‑
CO
‑
、
‑
NR4‑
(CH2)
u
‑
NR5‑
CO
‑
(CH2)
v
‑
、或
‑
NR4‑
(CH2)
u
‑
NR5‑
CO
‑
(CH2)
v
‑
CO
‑
，其中NR4基团连接于PAB
‑
CO的CO基团；
‑
Z
’
为
‑
NR4‑
(CH2)
u
‑
NR5‑
或
‑
NR4‑
(CH2)
u
‑
NR5‑
CO
‑
(CH2)
v
‑
，其中NR4基团连接于CO
‑
Z
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：皮埃尔法布雷医药公司，
类型：发明
国别省市：

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