吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ、其制备方法及应用。本发明专利技术提供的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ具有较好的热稳定性以及溶解度，特别是在pH1.0至pH8.0范围内的水性介质中的平衡溶解度较高，对于促进药物的溶解和吸收，提高药物的生物利用度具有重要的价值。的价值。的价值。

【技术实现步骤摘要】
吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ、其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及一种吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ、其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]结构如式A所示所示的吗啉基喹唑啉类化合物，具有抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)的活性。
[0003]PI3Kδ是一种胞内磷酸酰肌醇激酶，可催化磷脂酰醇的3位羟基磷酸化。PI3K可分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类激酶，而研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的Ⅲ类PI3K。哺乳动物细胞中Ⅲ类PI3K根据结构和受体又分为Ⅲa类和Ⅲb类，它们分别传递来自酪氨酸激酶-偶联受体和G蛋白-偶联受体的信号。Ⅲa类PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ亚型，Ⅲb类PI3K包括PI3Kγ亚型(Trends.Biochem.Sci.,1997,22,267-272)。Ⅲa类PI3K是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的二聚体蛋白，具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性(Nat.Rev.Cancer 2002,2,489-501)，被认为与细胞增殖和癌症发生，免疫疾病和涉及炎症的疾病相关。
[0004]专利WO2015055071A1公开了如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物及其制备方法。如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型对药物在生产、加工、储存、运输时的稳定性有至关重要的影响。
[0005]物质以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象称为多晶型现象。而化合物不同的结晶形式往往可表现出不同的物理和化学性质。对于药物而言，这种多晶型现象可能会影响到药物的溶解和吸收，进而影响药物的生物利用度，从而表现出不同的临床疗效和毒副作用。鉴于此，开发具有优势性能的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型具有十分重要的意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型少的缺陷，而提供了一种吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ、其制备方法及应用。本专利技术的晶型具有良好的热稳定性以及在pH为1.0至pH为8.0范围内的水性介质中具有较好的溶解度，进而利于药物的溶解和吸收，提高药物的生物利用度。
[0007]本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。
[0008]本专利技术提供了一种如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在7.1
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、11.4
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
和20.4
±
0.2
°
处有衍射峰；
[0009][0010]在本专利技术一优选实施方案中，所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：12.7
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.7
±
0.2
°
和28.1
±
0.2
°
。
[0011]在本专利技术一优选实施方案中，所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在7.1
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、11.4
±
0.2
°
、12.7
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.7
±
0.2
°
和28.1
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0012]在本专利技术一优选实施方案中，所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图中，其衍射峰和峰高百分比如表1所示：
[0013]表1
[0014]编号2θ(
±
0.2
°
)峰高百分比(％)17.12617.828.11028.9311.42632.1412.7265.9513.6785.3614.3887.7715.92555.2817.22842.2918.59163.51018.904100.01119.57812.41220.44573.01320.9149.41423.06937.21524.74638.61628.06313.3
[0015]。
[0016]在本专利技术一优选实施方案中，所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本上如图1所示。
[0017]本专利技术中，所述的X射线粉末衍射图均使用Cu靶的Kα谱线测得。
[0018]在本专利技术一优选实施方案中，所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其红外吸收光谱图(IR)在以下位置处有特征峰：3460cm-1
、3335cm-1
、2957cm-1
、2851cm-1
、2797cm-1
、1605cm-1
、1587cm-1
、1557cm-1
、1470cm-1
、1447cm-1
、1408cm-1
、1341cm-1
、1260cm-1
、1153cm-1
、1109cm-1
、1013cm-1
、851cm-1
和768cm-1
。
[0019]在本专利技术一优选实施方案中，所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其红外吸收光谱图还基本上如图2所示。
[0020]在本专利技术一优选实施方案中，所述的如本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其特征在于，其使用Cu靶的Kα谱线测得的以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在7.1
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、11.4
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
和20.4
±
0.2
°
处有衍射峰；2.如权利要求1所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其特征在于，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：12.7
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.7
±
0.2
°
和28.1
±
0.2
°
。3.如权利要求1或2所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其特征在于，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图中，其衍射峰和峰高百分比如表1所示：表1
和/或，所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其红外吸收光谱图在以下位置处有特征峰：3460cm-1
、3335cm-1
、2957cm-1
、2851cm-1
、2797cm-1
、1605cm-1
、1587cm-1
、1557cm-1
、1470cm-1
、1447cm-1
、1408cm-1
、1341cm-1
、1260cm-1
、1153cm-1
、1109cm-1
、1013cm-1
、851cm-1
和768cm-1
；和/或，所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其差示扫描量热图中在159.3
±
3℃处具有吸热峰。4.如权利要求3中任一项所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其特征在于，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本上如图1所示；和/或，所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其红外吸收光谱图基本上如图2所示；和/或，所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其热重分析图基本上如图3所示；和/或，所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其差示扫描量热图基本上如图4所示；和/或，所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ，其以DMSO-d6作为溶剂的液态核磁氢谱基本上如图5所示。5.一种如权利要求1～4中任一项所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于，其包括方案一或方案二；方案一，其包括如下步骤：将如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物与有机溶剂的溶液进行蒸馏除去所述的有机溶剂，收集得到如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ即可；方案二，其包括如下步骤：将如式A所示的吗琳基喹唑啉类化合物的晶型Ⅳ进行干燥除去水分，得到如式A所示的吗琳基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ即可。6.如权利要求5所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于，方案一中，所述的有机溶剂为醇类溶剂，或者，醇类溶剂与酮类溶剂、腈类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种形成的混合溶剂；和/或，方案一中，所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物与有机溶剂的溶液采用包括如下步骤的制备方法得到：将如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物在有机溶剂中进行
超声，至固体不再溶解，滤膜过滤；得到的滤液即为所述的溶液；和/或，方案一中，所述的如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物与有机溶剂的溶液为饱和溶液；和/或，方案一中，所述的滤膜为0.45微米滤膜；和/或，方案一中，所述的蒸馏为在旋转蒸发仪中进行减压浓缩；和/或，方案二中，所述的干燥为减压干燥或常压干燥；和/或，方案二中，所述的如式A所示的吗琳基喹唑啉类化合物的晶型Ⅳ采用包括如下步骤的制备方法得到：将如式A所示的吗啉基喹唑啉类化合物与有机溶剂的溶液进行缓慢挥发除去所述的有机溶剂，得到如式A所示的吗啉...

【专利技术属性】
技术研发人员：楼杨通，唐佑海，许祖盛，
申请(专利权)人：上海璎黎药业有限公司，
类型：发明
国别省市：