一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及苯乙酮肟酯咪唑衍生物技术领域，具体涉及一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物及其制备方法和应用，本发明专利技术设计合成了一系列新的(E)

【技术实现步骤摘要】
一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及苯乙酮肟酯咪唑衍生物
，具体涉及一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]咪唑衍生物一直是国内外研究的热点，咪唑环体系在包括有机合成在内的药物化学中具有重要的地位。苯乙酮咪唑肟类衍生物因具有相当的杀虫、抗菌、除草、抗植物病毒等活性而引人关注，肟类结构已成为农药研发中的常用基团，此类结构大多数具有低毒高效的优点。奥昔康唑(Oxiconazole)和咪康唑(Miconazole)是该类化合物在抗菌方面的典型代表，它们对霉菌病菌等真菌具有广泛的抑制作用，同时对部分细菌也具有抑制作用。该类化合物被报道具有抗惊厥活性，如N
‑
[1
‑
(4
‑
氯苯基)
‑2‑
(1H
‑
咪唑
‑1‑
基)亚乙基]羟胺酯在动物模型中表现出抗惊厥活性，包括6
‑
Hz精神运动性癫痫发作试验等(Eur J Med Chem,2016,124:407
‑
416)。此外，苯乙酮咪唑肟类衍生物也具有抗增殖活性，如(E)
‑1‑
(4
‑
溴苯基)
‑2‑
(2
‑
甲基
‑4‑
硝基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)乙
‑1‑
O
‑
(6
‑
甲氧基烟酰基)肟对人癌细胞株(MCF
‑
7、HeLa、MGC803和HepG2)具有有明显的抗增殖活性(Bioorg Med Chem,2017,25(24):6581
‑
6588.)。
[0003]近年来苯乙酮咪唑肟类衍生物的农用研究愈发深入，然而其他方面的活性报道相对较少，尤其是在抗神经炎和治疗阿尔兹海默症方面的活性报道并没有发现。

技术实现思路

[0004]为了克服现有技术的缺点，本专利技术提供了一类苯乙酮肟酯咪唑类衍生物及其制备方法和应用，本专利技术设计合成了一系列新的(E)
‑1‑
(2,2
‑
二甲基苯并[d][1,3]二恶酚
‑5‑
基)
‑2‑
(1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑1‑
乙酮肟酯咪唑衍生物，并进一步探究了这类衍生物对LPS诱导的神经炎症的抑制活性，同时结合不同取代基对抑制活性的影响探讨了化合物的分子结构与抑制活性之间的相互联系，为进一步扩大咪唑衍生物在抗神经炎方面的深入研究，以及开发新的阿尔兹海默症的药物提供了实验和理论依据。
[0005]为了达到上述目的，本专利技术采取的技术方案为：
[0006]一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物，其结构式如式
①
所示：
[0007][0008]其中，R2选自：碳原子数6
‑
30的芳环、亚甲基桥连的碳原子数6
‑
30的芳环、或乙烯基桥连的碳原子数6
‑
30的芳环；
[0009]所述芳环还可以被一个或多个取代基所取代，这些取代基选自碳原子数为1
‑
6的烷基、CF3或卤素。
[0010]优选的，所述R2选自选自
[0011]当R2选自时，取代基选自碳原子数为1
‑
6的烷基或卤素；
[0012]当R2选自时，取代基选自碳原子数为1
‑
6的烷基、CF3或卤素。
[0013]优选的，所述R2选自：选自：选自：中的一种。
[0014]本专利技术还保护了苯乙酮肟酯咪唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[0015]由原料儿茶酚经傅
‑
克酰基化反应生成化合物2，将化合物2通过缩醛保护得到化合物3，化合物3经N
‑
烷基化获得化合物4，然后于碱性条件下，化合物4与NH2OH
·
HCl回流制得化合物5，化合物5于1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、4
‑
二甲氨基吡啶、三乙胺条件下，与不同的羧酸衍生物通过酯化反应制得一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物；
[0016]其中，化合物2为2
‑
氯
‑1‑
(3,4
‑
二羟基苯基)乙酮；化合物3为2
‑
氯
‑1‑
(2,2
‑
二甲基苯并[d][1,3]二恶酚
‑5‑
基)乙
‑1‑
酮；化合物4为1
‑
(2,2
‑
二甲基苯并[d][1,3]二恶酚
‑5‑
基)
‑2‑
(1H
‑
咪唑
‑1‑
基)乙
‑1‑
酮；化合物5为1
‑
(2,2
‑
二甲基苯并[d][1,3]二恶酚
‑5‑
基)
‑2‑
(1H
‑
咪唑
‑1‑
基)乙
‑1‑
酮肟。
[0017]优选的，所述羧酸化合物为
中的一种。
[0018]本专利技术还保护了苯乙酮肟酯咪唑衍生物在制备抗神经炎药物中的应用。
[0019]与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：
[0020]1、咪唑类小分子因其独特的生物学特性，具有抗菌、抗真菌、抗结核、抗氧化剂、抗溃疡、抗甲状腺、抗疟疾、抗丙型肝炎、抗艾滋病和抗癌等活性，被认为是很有前途的药物制剂。在本专利技术的研究中，结合本课题组化合物库，筛选出了一类具有改善体外LPS诱导的神经炎症活性先导化合物
‑
苯乙酮肟酯咪唑化合物。
[0021]2、本专利技术以儿茶酚为初始原料设计合成了一系列新的(E)
‑1‑
(2,2
‑
二甲基苯并[d][1,3]二恶酚
‑5‑
基)
‑2‑
(1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑1‑
乙酮肟酯咪唑衍生物，并进一步探究了这类衍生物对LPS诱导的神经炎症的抑制活性，同时结合不同取代基对抑制活性的影响探讨了化合物的分子结构与抑制活性之间的相互联系，具体如下：
[0022]本专利技术对所有合成的化合物进行了对LPS诱导的神经炎症的NO抑制活性的IC
50
值测定，大多数化合物表现出优异的NO抑制活性，IC
50
值范围为0.54μM～9.30μM，其中6a、6q、6r表现最为显著IC
50
值，其分别为0.54μM、0.87μM、0.70μM；结果表明，当化合物酯基都是苯甲酸时，苯环上本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物，其特征在于，其结构式如式
①
所示：其中，R2选自：碳原子数6
‑
30的芳环、亚甲基桥连的碳原子数6
‑
30的芳环、或乙烯基桥连的碳原子数6
‑
30的芳环；所述芳环还可以被一个或多个取代基所取代，这些取代基选自碳原子数为1
‑
6的烷基、CF3或卤素。2.根据权利要求1所述的一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物，其特征在于，所述R2选自当R2选自时，取代基选自碳原子数为1
‑
6的烷基或卤素；当R2选自时，取代基选自碳原子数为1
‑
6的烷基、CF3或卤素。3.根据权利要求1所述的一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物，其特征在于，所述R2选自：选自：选自：选自：中的一种。4.一类权利要求1所述的苯乙酮肟酯咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步
骤：由原料儿茶酚经傅
‑
克酰基化反应生成化合物2，将化合物2通过缩醛保护得到化合物3，化合物3经N
‑
烷基化获得化合物4，然后于碱性条件下，化合物4与NH2OH
·
HCl回流制得化合物5，化合物5于1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、4
‑
二甲氨基吡啶、三乙胺条件下，与不同的羧酸衍生物通过酯化反应制得一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物；其中，化合物2为2
‑
氯
‑1‑
(3,4
‑
二羟基苯基)乙酮；化合物3为2
‑
氯
‑1‑
(2,2
‑
二甲基苯并[d][1,3]二恶酚
‑5‑
基)乙
‑1‑
酮；化合物4为1
‑
(2,2
‑
二甲基苯并[d][1,3]二恶酚
‑5‑
基)
‑2‑
(1H
‑
咪唑
‑1‑
基)乙
‑1‑
酮；化合物5为1
‑
(2,2
‑
二甲基苯并[d][1,3]二恶酚
‑5‑
基)
‑2‑
(1H
‑
咪唑
‑1‑
基)乙
‑1‑
酮肟。5.根据权利要求4所述的一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述羧酸化合物为化合物为化合物为化合物为中的一种。6.根据权利要求4所述的一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述1
‑
(2,2
‑
二甲基苯并[d][1,3]二恶酚
‑5‑
基)
‑2‑
(1H
‑
咪唑
‑1‑
基)乙
‑1‑
酮肟按照如下步骤制备：(1)2
‑
氯
‑1‑
(3,4
‑
二羟基苯基)乙酮的制备：将氯化铝加入至1,2
‑
二氯乙烷中，于5
‑
10℃下混合均匀，然后加入儿茶酚并混合均匀，继续加入氯乙酰氯，升温至室温条件下搅拌18
‑
20h后，于5℃下用稀盐酸溶液淬灭，再经过滤、水洗、脱色、干燥，得到2
‑
氯
‑1‑
(3,4
‑
二羟基苯基)乙酮；(2)2
‑
氯
‑1‑
(2,2
‑
二甲基苯并[d][1,3]二恶酚
‑5‑
基)乙
‑1‑
酮的制备：
将步骤(1)制得的2
‑
氯
‑1‑
(3,4
‑
二羟基苯基)乙酮与五氧化二磷Ⅰ共同混合于无水甲苯中，于氮气气氛中于70
‑
75℃搅拌4
‑
4.5h，每隔20min向其中分批次加入丙酮，每隔30min向其中分批次加入五氧化二磷Ⅱ，经提纯处理后得到化合物2
‑
氯
‑1‑
(2,2
‑
二甲基苯并[d][1,3]二恶酚
‑5‑
基)乙
‑1‑
酮；(3)1
‑
(2,2
‑
二甲基苯并[d][1,3]二恶酚
‑5‑
基)
‑2‑
(1H
‑
咪唑
‑1‑
基)乙
‑1‑
酮的制备：将1H
‑
咪唑和碳酸钾溶于N,N...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤江江，任博，刘荣春，黄兰芳，
申请(专利权)人：西北农林科技大学，
类型：发明
国别省市：