DON前药和免疫检查点抑制剂的联合治疗制造技术

本公开提供了用(S)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】DON前药和免疫检查点抑制剂的联合治疗


[0001]本公开提供了用(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯、(S)
‑2‑
((S)
‑6‑
乙酰胺基
‑2‑
((3S,5S,7S)
‑
金刚烷
‑1‑
甲酰胺基)己酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯、(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基))丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸或6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸与免疫检查点抑制剂治疗受试者中的癌症的治疗方法。本专利技术还提供了(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯、(S)
‑2‑
((S)
‑6‑
乙酰胺基
‑2‑
((3S,5S,7S)
‑
金刚烷
‑1‑
甲酰胺基)己酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基))丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸的间歇给药方案。
[0002]背景
[0003]Dion et al.,J.Am.Chem.Soc.78:3075
‑
3077(1956)公开了6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸(DON)作为肿瘤抑制物质。WO 2017/023774公开了(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯和DON的其他前药。DON和DON前药可用于治疗多种疾病、病症和障碍，包括但不限于癌症、认知缺陷和代谢重编程障碍。参见WO 2017/023793、WO 2017/023791、WO 2017/023787和PCT/US2018/54581。
[0004]专利技术简述
[0005]一方面，本公开提供了治疗患有癌症的受试者的治疗方法，该方法包括给所述受试者施用治疗有效量的(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐(本文统称为“化合物1”)或治疗有效量的(S)
‑2‑
((S)
‑6‑
乙酰胺基
‑2‑
((3S,5S,7S)
‑
金刚烷
‑1‑
甲酰胺基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐(本文统称为“化合物2”)、或治疗有效量的(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基))丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸或其药学上可接受的盐(本文统称为“化合物3”)或6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸或其药学上可接受的盐(本文统称为“DON”)，以及治疗有效量的免疫检查点抑制剂，例如PD
‑
1抑制剂、PD
‑
L1抑制剂、CTLA
‑
4抑制剂、LAG3抑制剂、TIM3抑制剂或cd47抑制剂。
[0006]另一方面，本公开提供了治疗患有癌症的受试者的治疗方法，该方法包括根据间歇给药方案给所述受试者施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。
[0007]另一方面，本公开提供了治疗患有癌症的受试者的治疗方法，该方法包括连续5天给所述受试者施用治疗有效量的DON，然后连续2天不施用DON。
[0008]一方面，本公开提供了治疗患有癌症的受试者的治疗方法，该方法包括根据间歇给药方案给所述受试者施用治疗有效量的化合物1、化合物2、化合物3或DON以及免疫检查点抑制剂。
[0009]另一方面，本公开提供了包含化合物1、化合物2、化合物3或DON以及免疫检查点抑制剂的试剂盒。
[0010]附图简述
[0011]图1是显示给予化合物1后携带MC
‑
38肿瘤的雌性C57BL/6小鼠体重变化的线图。数
据点代表组平均体重。误差线代表平均值的标准误差(SEM)。
[0012]图2是显示化合物1在携带MC
‑
38肿瘤的雌性C57BL/6小鼠中的抗肿瘤功效的线图。
[0013]图3是显示化合物1在携带MC
‑
38肿瘤的雌性C57BL/6小鼠中的卡普兰
‑
迈耶存活曲线的线图。**P<0.01，***P<0.001。所有组与组1相比较。终点定义为肿瘤体积达到2000 mm3。
[0014]图4是显示在携带4T1肿瘤的雌性C57BL/6小鼠中单独施用化合物1和将其与抗mPD
‑
1组合施用后体重变化的线图。数据点代表组平均体重。误差线代表平均值的标准误差。
[0015]图5是显示在携带4T1肿瘤的雌性C57BL/6小鼠中单独施用化合物1和将其与抗mPD
‑
1组合施用后抗肿瘤功效的线图。***P<0.001。所有组与第25天的组1相比；
###
P<0.001，所有组与第25天的第2组相比；Bonferroni后验的Two
‑
Way RM ANOVA。
[0016]图6是显示在携带4T1肿瘤的雌性C57BL/6小鼠中单独施用化合物1和将其与抗mPD
‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的:(a)(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或者(b)(S)
‑2‑
((S)
‑6‑
乙酰胺基
‑2‑
((3S,5S,7S)
‑
金刚烷
‑1‑
甲酰胺基)己酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐；(c)(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸或其药学上可接受的盐；或者(d)6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑1‑
正亮氨酸；和(e)免疫检查点抑制剂，其中所述(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或(S)
‑2‑
((S)
‑6‑
乙酰胺基
‑2‑
((3S,5S,7S)
‑
金刚烷
‑1‑
甲酰胺基)己酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐，或(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸或其药学上可接受的盐，或6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸或其药学上可接受的盐根据间歇给药方案给予所述受试者。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自PD
‑
1抑制剂、PD
‑
L1抑制剂、CTLA
‑
4抑制剂、LAG3抑制剂和TIM3抑制剂。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD
‑
1抑制剂。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述PD
‑
1抑制剂是抗PD
‑
1抗体。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体选自纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、STI
‑
A1110、PDR001、MEDI
‑
0680、AGEN2034、BGB
‑
A317、AB122、TSR
‑
042、PF
‑
06801591、西米普利单抗(cemiplimab)、SYM021、JNJ
‑
63723283、HLX10、LZM009和MGA012。6.根据权利要求2所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD
‑
L1抑制剂。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述PD
‑
L1抑制剂是抗PD
‑
L1抗体。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗PD
‑
L1抗体选自阿维单抗(avelumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、度伐单抗(durvalumab)和STI
‑
A1014。9.根据权利要求2所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗CTLA
‑
4抑制剂。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述抗CTLA
‑
4抑制剂是抗CTLA
‑
4抗体。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗CTLA
‑
4抗体选自伊匹单抗(ipilimumab)和曲美木单抗(tremelimumab)。12.根据权利要求2所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是LAG3抑制剂。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述LAG3抑制剂是抗LAG3抗体。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗LAG3抗体是GSK2831781。15.根据权利要求2所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是TIM3抑制剂。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述TIM3抑制剂是抗TIM3抗体。
17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中所述癌症对至少一种免疫检查点抑制剂的治疗具有抗性或已经变得有抗性。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或(S)
‑2‑
((S)
‑6‑
乙酰胺基
‑2‑
((3S,5S,7S)
‑
金刚烷
‑1‑
甲酰胺基)己酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐，或(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸或其药学上可接受的盐，或6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸在所述免疫检查点抑制剂之前被施用于所述受试者。19.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或(S)
‑2‑
((S)
‑6‑
乙酰胺基
‑2‑
((3S,5S,7S)
‑
金刚烷
‑1‑
甲酰胺基)己胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐，或(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸或其药学上可接受的盐，或6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸在所述免疫检查点抑制剂之后被施用于所述受试者。20.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或(S)
‑2‑
((S)
‑6‑
乙酰胺基
‑2‑
((3S,5S,7S)
‑
金刚烷
‑1‑
甲酰胺基)己胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐，或(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸或其药学上可接受的盐，或6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸与所述免疫检查点抑制剂同时被施用于所述受试者。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中(S)
‑2‑
(S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或(S)
‑2‑
(S)
‑6‑
乙酰胺基
‑2‑
((3S,5S,7S)
‑
金刚烷
‑1‑
甲酰胺基)己胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐，或(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸或其药学上可接受的盐，或6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸与所述免疫检查点抑制剂对所述受试者的施用协同有效地治疗该受试者中的癌症。22.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。23.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的方法，其中所述癌症是血液学癌症。24.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的方法，其中所述癌症选自表1中列出的癌症。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、胶质母细胞瘤、肺癌、乳腺癌、头颈癌、前列腺癌、黑色素瘤和结肠直肠癌。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌、乳腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肾癌和肺癌。27.根据权利要求1
‑
26中任一项所述的方法，其中(S)
‑2‑
(S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或(S)
‑2‑
((S)
‑6‑
乙酰胺基
‑2‑
((3S,5S,7S)
‑
金刚烷
‑1‑
甲酰胺基)己酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐，或(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸或其药学上可接受的盐，或6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸以一周三次按照不连续的日期被施用于所述受试者。
28.根据权利要求1
‑
26中任一项所述的方法，其中(S)
‑2‑
(S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或(S)
‑2‑
((S)
‑6‑
乙酰胺基
‑2‑
((3S,5S,7S)
‑
金刚烷
‑1‑
甲酰胺基)己酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐，或(S或其药学上可接受的盐，或(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸，或其药学上可接受的盐，或6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸连续3,4,5,6,7,8,9或10天施用于所述受试者，然后连续两天不向所述受试者施用(S)
‑2‑
(S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或(S)
‑2‑
((S)
‑6‑
乙酰胺基
‑2‑
((3S,5S,7S)
‑
金刚烷
‑1‑
甲酰胺基)己酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐，或(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸，或其药学上可接受的盐，或6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸。29.根据权利要求28所述的方法，其中(S)
‑2‑
(S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或(S)
‑2‑
((S)
‑6‑
乙酰胺基
‑2‑
((3S,5S,7S)
‑
金刚烷
‑1‑
甲酰胺基)己酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸异丙基酯或其药学上可接受的盐，或(S)
‑2‑
((S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺基)
‑6‑
重氮
‑5‑
氧代己酸，或其药学上可接受的盐，或6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸连续5天施用于所述受试者，然后连续两天不向所述受试者施用(S)
‑2‑
(S)
‑2‑
乙酰胺基
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：羿尊生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：