一种具有激光驱动松散键合的ICG-Ga纳米材料及其制备方法与用途技术

本发明专利技术提供一种具有激光驱动松散键合的ICG

【技术实现步骤摘要】
一种具有激光驱动松散键合的ICG
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Ga纳米材料及其制备方法与用途


[0001]本专利技术属于医药材料领域，更具体的，涉及具有激光驱动松散键合的ICG
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Ga 纳米材料及其制备方法与用途。

技术介绍

[0002]化脓性肝脓肿是一种侵袭性细菌感染，化脓性肝脓肿(PLA)是肝实质的化脓性感染，可能引起严重的并发症。随着糖尿病和胆道疾病患者数量的增加，PLA 的流行总体呈上升趋势。临床上可用的抗生素是治疗肝感染的主要方法。但由于早期抗生素的不合理使用，越来越多细菌对抗生素表现出较低的敏感性，耐药细菌的种类和数量逐渐增加，甚至出现多重耐药性(MDR)细菌和高毒性致病性细菌。因此该治疗一直未能彻底根除感染部位的细菌。
[0003]另外，新药的研发越来越困难，尽管为寻找新的抗生素付出了巨大的努力，但是新药物的开发远远落后于抗生素抗性的发展。近二十年来科学家几乎没有发现新的抗生素，治疗耐药细菌感染的疾病正成为人类社会即将面临的一大难题，因此寻求新型高效抗菌剂显得尤为重要，迫切需要开发出高效的基于非抗生素的抗细菌性肝脓肿的策略。
[0004]在过去的几十年中，一些非抗生素抗菌剂，例如抗菌肽、聚合物和无机纳米颗粒(NPs)显示出有作为抗菌材料的潜力。其中，包括银、铜和金纳米颗粒在内的无机非抗菌剂的快速发展已在伤口敷料和外科手术器械领域中得到了广泛应用，它们表现出有效的抗菌治疗性能。但是，目前报道的无机抗菌剂主要应用于外部伤口感染领域。这些金属基抗菌剂(尤其是银基纳米颗粒)是否可用于充分发挥内部器官感染的抗菌能力，仍然存在一些生物安全问题。迄今为止，几乎没有关于使用包括纳米颗粒在内的任何非抗生素药物治疗细菌性肝脓肿的报道。
[0005]最近有研究表明临床上用于治疗高血钙的药物硝酸镓，具有一定的抗菌性能。一些研究表明，镓离子能够抑制实验动物体内的多种病原体生长，有效防治细菌感染。镓离子发挥抗菌、杀菌活性的药理基础不同于抗生素，它依靠镓元素与铁元素高度相似的化学拟态，迷惑生物体的识别系统，进而在菌体内取代铁元素。现有的关于镓的研究以离子形式居多，虽然取得了一定的进展，但是镓离子依然存在生理环境下水解为各种形式的羟基化合物的问题，成为阻碍其在体内广泛应用的重要原因之一。所述生理环境指生物学、生理学或细胞周围的环境，一般是有机体内影响细胞生命及机能的血液或淋巴液循环的状况。实验中，常常用磷酸缓冲液(PBS)、胎牛血清(FBS)等来进行模拟。所述水解是指，镓的无机盐中的镓离子和水电离产生的氢氧根离子结合，生成镓的羟基化合物，进一步可能产生沉淀的过程，此时化合物粒径增大，溶解性能变差。一方面，由于对感染组织的递送效率低，镓化合物的体内靶向治疗受到限制，经注射硝酸镓后，镓元素在肾脏内富集最多(David,P,Kelsen,et al.Pharmacokinetics of gallium nitrate inman[J].Cancer,1980)，因此不适用于对肝脏疾病的靶向治疗；另一方面，镓的无机盐容易在生理环境液体中发生水解
形成沉淀，例如，硝酸镓在胎牛血清(FBS) 中因发生水解粒径变大，均一性变差(参见图17)，其在生理环境下可能会产生沉淀，影响其在体内的递送，不仅限制其抗菌性能，也限制了其靶向治疗的功能。吲哚菁绿(ICG)是FDA批准的近红外(NIR)荧光染料，可以作为一种光敏剂，其在近红外激光照射下产生活性氧(ROS)，可用于光动力疗法(PDT)。ICG分子在近红外光波段具有强烈吸收，可在近红外激光照射下产生活性氧自由基，导致细菌氧化损伤起到抗菌作用。但是，ICG在体内代谢非常迅速，一般正常人静脉注射20分钟后约有97％从血液中排除，在患处的停留时间不足大大地限制了其持续发挥抗菌效果。而即使将镓元素结合一些配体制成纳米制剂的形式，其在水溶液中的稳定性也难以保证，需要在外面构筑微泡来维持其溶解性能(中国专利CN108578696A)，这也会进一步影响镓离子的释放，其抗菌性能和靶向治疗的功能均会受到影响。迄今为止，没有关于镓的纳米试剂可靶向治疗细菌感染组织的报道。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，本专利技术提供一种全新的ICG
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Ga纳米材料、其制备方法及用途。通过控制ICG
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Ga纳米材料中激光驱动松散键合的形成，克服了ICG 在体内代谢过快和镓离子生理环境下易水解沉淀的不足，合成出了具有均匀尺寸和良好稳定性的ICG
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Ga纳米材料，并且具有广谱的抗菌性能，可以实现对肝脏的靶向递送。
[0007]出乎意料的，本专利技术开发了包含临床认可的镓(III)(Ga
3+
)和吲哚菁绿(ICG) 分子在水溶液中通过自组装过程连接的生物相容性非抗生素松散结合ICG
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Ga纳米材料，以广谱地对抗多药耐药(MDR)细菌。所述的ICG
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Ga纳米材料拥有出色的稳定性，可以在多种溶液体系中保持良好的分散性(见图2)。
[0008]本专利技术通过自组装作用，一步法合成了一种特殊的含ICG
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Ga的激光驱动松散键合纳米材料，其在水溶液中可以稳定性好(见图2)，同时拥有了对肝脏的靶向功能(见图5)。该材料有着出色的抗菌效果，在808nm激光的照射下，25 μg/mL的材料即可杀死99.5％的细菌(见图3)，同时克服了现有技术ICG和Ga 在抗菌应用中的缺陷，并且产生了协同的更好的作用。而由于使用了生物相容性较高的镓元素和ICG，所得材料也有着出色的生物相容性，在浓度达到266μg/mL 时，体外实验中细胞的存活率均达到80％(见图10)，完全满足了其治疗所需的浓度，对机体安全基本不会产生影响。
[0009]本专利技术所述的ICG
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Ga纳米材料可以利用ICG分子在近红外激光照射下打破 ICG和Ga元素间的激光松散键合，而诱导的光动力效应破坏了细菌膜，并进一步促进了镓离子的内吞作用；然后，镓离子替代细菌细胞中的铁，破坏细菌铁的代谢，并显示出协同的细菌杀灭作用和生物膜破坏作用。ICG
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Ga纳米材料在体外和体内均显示出对细菌的优异广谱抗菌效果，其优秀的肝脏靶向功能也为对抗MDR细菌感染的肝脓肿提供了有效的策略。
[0010]具体地，本专利技术的技术方案如下：
[0011]一种具有激光驱动松散键合的ICG
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Ga纳米材料，所述纳米材料包含Ga、C、 O、N、S、H六种元素，其中Ga元素价态包含Ga
3+
和Ga
δ+
；所述纳米材料中 Ga元素与ICG之间的结合方式为激光驱动松散键合，所述的激光驱动松散键合是指Ga元素和ICG之间形成激光易激活的弱结合方式，在近红外激光的照射下快速释放出Ga元素。所述的纳米材料可以是纳米颗粒(NPs)，也可以是纳米团簇(NCs)。
[0012]优选的，所述的激光驱动松散键合的检测方法为，在近红外激光的照射下，所述纳米材料快速释放出Ga元素，10本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有激光驱动松散键合的ICG
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Ga纳米材料，其特征在于，所述纳米材料包含Ga、C、O、N、S、H六种元素，其中Ga元素价态包含Ga
3+
和Ga
δ+
；所述纳米材料中Ga元素与ICG之间的结合方式为激光驱动松散键合，所述的激光驱动松散键合是指Ga元素和ICG之间形成激光易激活的弱结合方式，在近红外激光的照射下快速释放出Ga元素；优选的，所述纳米材料形态为纳米颗粒（1~100 nm）和/或纳米团簇（小于1 nm）。2.根据权利要求1所述的纳米材料，其特征在于，所述的激光驱动松散键合的检测方法为，在近红外激光的照射下，所述纳米材料快速释放出Ga元素，10 min内释放出的Ga元素的质量占比为0.1%~3%；优选的，近红外激光波长为750~825 nm；优选的，所述的波长为808 nm。3.根据权利要求1所述的纳米材料，其特征在于，所述的纳米材料具有安全抗菌功能，其检测方法为：在1.0 W/cm2的808 nm 激光照射10 min的情况下，其最小抑菌浓度（MIC）为25 μg/mL，在该MIC浓度下，细胞的存活率90%以上；优选的，所述细胞的存活率95%以上；更优选的，所述细胞的存活率99%以上。4.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：周民，李杨杨，祁宇宸，谢婷婷，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：