【技术实现步骤摘要】
用于治疗癌症的AMUC_1100和免疫检查点调节剂的组合疗法
[0001]本公开大体上涉及癌症治疗和免疫性提高的领域。
技术介绍
[0002]免疫检查点疗法为癌症治疗中的一种突破性疗法。免疫检查点包含维持自身耐受性和帮助免疫反应的抑制路径和刺激路径。目前，存在若干经批准用于治疗癌症患者的免疫检查点抑制剂药物，并且更多所述种类的治疗剂正在开发中(Andrews,L.P.等人，《自然
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免疫学(Nat Immunol)》,2019.20(11):第1425
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1434页)。此外，正在研究刺激检查点路径(如OX40、ICOS、GITR、4
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1BB、CD40)的激动剂或靶向肿瘤微环境组分(如IDO或TLR)的分子(Julian A.Marin
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Acevedo等人，《血液学和肿瘤学杂志(Journal of Hematology&Oncology)》,11,39(2018))。然而，免疫检查点调节剂药物的功效在各种癌症类型当中不同。举例来说，对抗PD
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1抗体的反应率在一些癌症(黑色素瘤、高微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)肿瘤)中在40％到70％范围内，而反应率在大多数其它癌症中限于10％到25％，或甚至在其它癌症(三阴性乳癌、微卫星稳定(microsatellite stable，MSS)结肠直肠癌等)中限于<10％(Schoenfeld,A.J.等人，《癌...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种治疗或预防有需要的个体的癌症的方法，其包括：向所述个体施用有效量的Amuc_1100或表达所述Amuc_1100的经基因工程改造的宿主细胞以及有效量的免疫检查点调节剂。2.一种改善接受免疫检查点调节剂的治疗的个体中癌症的治疗反应的方法，其包括：向所述个体施用有效量的Amuc_1100或表达所述Amuc_1100的经基因工程改造的宿主细胞，任选地与有效量的免疫检查点调节剂一起施用。3.一种在个体中诱导或改善肠道免疫性的方法，其包括：向所述个体施用有效量的Amuc_1100或表达所述Amuc_1100的经基因工程改造的宿主细胞以及有效量的免疫检查点调节剂。4.一种在接受抗癌治疗并且表现出肠道免疫性降低的个体中改善癌症治疗反应的方法，其包括：向所述个体施用有效量的Amuc_1100或表达所述Amuc_1100的经基因工程改造的宿主细胞。5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中所述Amuc_1100为天然存在的Amuc_1100或其功能等效物。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述功能等效物保持至少部分调节肠道免疫性和/或活化toll样受体2(TLR2)的活性。7.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述功能等效物包含所述天然存在的Amuc_1100的突变体、片段、融合物、衍生物或任何提高其稳定性的等效物。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述Amuc_1100包含选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3组成的群组的氨基酸序列，或具有与前述氨基酸序列的至少80％序列一致性且仍保持调节肠道免疫性和/或活化toll样受体2(TLR2)的实质活性的氨基酸序列。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述Amuc_1100在选自由以下组成的群组的位置处包含一个或多个突变：R36、S37、L39、D40、K41、K42、I43、K48、E49、K51、S52、R62、S63、K70、E71、L72、N73、R74、Y75、A76、K77、A78、Y86、K87、P88、F89、L90、A91、F103、Q104、K108、T109、F110、R111、D112、K119、K120、K121、N122、L124、I125、W131、L132、G133、F134、Q135、Y137、S138、L150、G151、F152、E153、L154、K155、A156、L160、V161、K163、L164、A165、L169、S170、K171、F172、I173、K174、V175、Y176、R177、W200、T201、L205、E206、F209、Q210、R213、E214、L217、K218、A219、M220、N221、Y229、L230、R237、I238、R242、M243、M244、P245、K255、P256、L268、T269、K287、P288、Y289、M290、K292、E293、F296、V297、F306、N307、K310和A311，其中编号相对于SEQ ID NO:1。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述Amuc_1100在选自由以下组成的群组的位置处包含一个或多个突变：S37、V175、Y289和F296，其中编号相对于SEQ ID NO:1。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述Amuc_1100包含Y289A突变。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂为针对免疫检查点分子的抗体或其抗原结合片段或化合物。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂包含一个或多个选自由以下组成的群组的免疫刺激检查点的活化剂：CD2、CD3、CD7、CD16、CD27、CD30、CD70、CD83、
CD28、CD80(B7
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1)、CD86(B7
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2)、CD40、CD40L(CD154)、CD47、CD122、CD137、CD137L、OX40(CD134)、OX40L(CD252)、NKG2C、4
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1BB、LIGHT、PVRIG、SLAMF7、HVEM、BAFFR、ICAM
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1、2B4、LFA
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1、GITR、ICOS(CD278)、ICOSLG(CD275)和其任何组合。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂包含一个或多个选自由以下组成的群组的免疫抑制检查点的抑制剂：LAG3(CD223)、A2AR、B7
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H3(CD276)、B7
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H4(VTCN1)、BTLA(CD272)、BTLA、CD160、CTLA
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4(CD152)、IDO1、IDO2、TDO、KIR、LAIR
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1、NOX2、PD
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1、PD
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L1、PD
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L2、TIM
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3、VISTA、SIGLEC
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7(CD328)、TIGIT、PVR(CD155)、TGFβ、SIGLEC9(CD329)和其任何组合。15.根据权利要求12或14所述的方法，其中所述免疫检查点调节剂为一个或多个免疫抑制检查点的抑制剂，优选地抑制或减少PD
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1与其配体中的任一种之间的相互作用的抗体或其抗原结合片段或化合物。16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体已表现出对所述免疫检查点调节剂的低应答或耐药性。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述个体经测定对所述免疫检查点调节剂具有原发性(de novo)耐药或获得性耐药。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体是指癌症患者，其中所述癌症选自由以下组成的群组：结肠直肠癌、乳癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、前列腺癌、肾癌、子宫颈癌、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、甲状腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、膀胱癌、神经内分泌癌、头颈癌、肝癌、鼻咽癌、睾丸癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、基细胞癌、皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、隆凸性皮肤纤维肉瘤、梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、肉瘤和间皮瘤。19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述Amuc_1100或表达所述Amuc_1100的经基因工程改造的宿主细胞的施用是通过口服施用。20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述Amuc_1100或表达所述Amuc_1100的经基因工程改造的宿主细胞的施用在所述免疫检查点调节剂之前、之后或与其同时进行。21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述宿主细胞包含益生微生物体或非病原性微生物体。22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述宿主细胞包含外源性表达盒，所述外源性表达盒包含编码可操作地连接于信号肽的Amuc_1100的核苷酸序列，其中所述经基因工程改造的宿主细胞从1
×
109CFU(菌落形成单位)的所述经基因工程改造的宿主细胞分泌至少10ng Amuc_1100。23.一种包含外源性表达盒的经基因工程改造的宿主细胞，所述外源性表达盒包含编码可操作地连接于信号肽的Amuc_1100的核苷酸序列，其中所述经基因工程改造的宿主细胞从1
×
109CFU的所述经基因工程改造的宿主细胞分泌至少10ng Amuc_1100。24.根据权利要求23所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述宿主细胞包含益生微生物体或非病原性微生物体。25.根据权利要求23或24所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述外源性表达盒整合于所述经基因工程改造的宿主细胞的质粒中。
26.根据权利要求23或24所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述外源性表达盒整合于所述经基因工程改造的宿主细胞的基因组中。27.根据权利要求23到26中任一项所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述外源性表达盒包含编码可操作地连接于信号肽的Amuc_1100的核苷酸序列，其中所述信号肽可操作地连接于所述Amuc_1100的N端。28.根据权利要求27所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述信号肽包含选自由SEQ ID NO:76到82和其具有至少80％序列一致性的同源序列组成的群组的氨基酸序列。29.根据权利要求23到28中任一项所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述信号肽可以通过存在于所述宿主细胞中的分泌系统加工。30.根据权利要求29所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述分泌系统对于所述宿主细胞是原生或非原生的系统。31.根据权利要求30所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述宿主细胞为益生细菌。32.根据权利要求31所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述分泌系统经工程改造和/或优化以使得至少一种外膜蛋白编码基因被删除、失活或抑制。33.根据权利要求32所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述外膜蛋白选自由以下组成的群组：OmpC、OmpA、OmpF、OmpT、pldA、pagP、tolA、Pal、To1B、degS、mrcA和lpp。34.根据权利要求31到33中任一项所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述分泌系统经工程改造以使得至少一种伴侣蛋白编码基因被扩增、过表达或活化。35.根据权利要求34所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述伴侣蛋白选自由以下组成的群组：dsbA、dsbC、dnaK、dnaJ、grpE、groES、groEL、tig、fkpA、surA、skp、PpiD和DegP。36.根据权利要求23到35中任一项所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述表达盒进一步包含一个或多个调节元件，所述调节元件包含一个或多个选自由以下组成的群组的元件：启动子、核糖体结合位点(RBS)、顺反子、终止子和其任何组合。37.根据权利要求36所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述启动子为组成型启动子或诱导型启动子。38.根据权利要求36所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述启动子为内源启动子或外源启动子。39.根据权利要求37所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述组成型启动子包含选自由SEQ ID NO:14到54和其具有至少80％序列一致性的同源序列组成的群组的核苷酸序列。40.根据权利要求39所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述组成型启动子包含SEQ ID NO:15。41.根据权利要求37所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述诱导型启动子包含选自由SEQ ID NO:55到58和其具有至少80％序列一致性的同源序列组成的群组的核苷酸序列。42.根据权利要求41所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述诱导型启动子包含SEQ ID NO:58。
43.根据权利要求36所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述RBS包含选自由SEQ ID NO:70到73和其具有至少80％序列一致性的同源序列组成的群组的核苷酸序列。44.根据权利要求36所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述顺反子包含选自由SEQ ID NO:66到69和其具有至少80％序列一致性的同源序列组成的群组的核苷酸序列。45.根据权利要求36所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述终止子为T7终止子。46.根据权利要求23到45中任一项所述的经基因工程改造的宿主细胞，其进一步包含营养缺陷相关基因中的至少一个失活或缺失。47.根据权利要求46所述的经基因工程改造的宿主细胞，其中所述营养缺陷相关基因选自由以下组成的群组：thyA、cysE、glnA、ilvD、leuB、lysA、serA、metA、glyA、hisB、ilvA、pheA、proA、thrC、trpC、tyrA、uraA、dapF、flhD、metB、metC、proAB、yhbV、yagG、hemB、secD、secF、ribD、ribE、thiL、dxs、ispA、dnaX、adk、hemH、IpxH、cysS、fold、rplT、infC、thrS、nadE、gapA、yeaZ、aspS、argS、pgsA、yeflA、metG、folE、yejM、gyrA、nrdA、nrdB、folC、accD、fabB、gltX、ligA、zipA、dapE、dapA、der、hisS、ispG、suhB、tadA、acpS、era、rnc、fisB、eno、pyrG、chpR、Igt、ft>aA、pgk、yqgD、metK、yqgF、plsC、ygiT、pare、ribB、cca、ygjD、tdcF、yraL、yihA、ftsN、murl、murB、birA、secE、nusG、rplJ、rplL、rpoB、rpoC、ubiA、plsB、lexA、dnaB、ssb、alsK、groS、psd、orn、yjeE、rpsR、chpS、ppa、valS、yjgP、yjgQ、dnaC、ribF、IspA、ispH、dapB、folA、imp、yabQ、flsL、flsl、murE、murF、mraY、murD、ftsW、murG、murC、ftsQ、ftsA、ftsZ、IpxC、secM、secA、can、folK、hemL、yadR、dapD、map、rpsB、in/B、nusA、ftsH、obgE、rpmA、rplU、ispB、murA、yrbB、yrbK、yhbN、rpsl、rplM、degS、mreD、mreC、mreB、accB、accC、yrdC、def、fint、rplQ、rpoA、rpsD、rpsK、rpsM、entD、mrdB、mrdA、nadD、hlepB、rpoE、pssA、yfiO、rplS、trmD、rpsP、ffh、grpE、yfjB、csrA、ispF、ispD、rplW、rplD、rplC、rpsJ、fusA、rpsG、rpsL、trpS、yr/F、asd、rpoH、ftsX、ftsE、ftsY、frr、dxr、ispU、rfaK、kdtA、coaD、rpmB、djp、dut、gmk、spot、gyrB、dnaN、dnaA、rpmH、rnpA、yidC、tnaB、glmS、glmU、wzyE、hemD、hemC、yigP、ubiB、ubiD、hemG、secY、rplO、rpmD、rpsE、rplR、rplF、rpsH、rpsN、rplE、rplX、rplN、rpsQ、rpmC、rplP...
【专利技术属性】
技术研发人员：向斌，
申请(专利权)人：和度生物医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：
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