用于治疗皮特-霍普金斯综合征的米诺环素制造技术

本发明专利技术涉及米诺环素或其药学上可接受的盐，其用于治疗皮特

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗皮特
‑
霍普金斯综合征的米诺环素


[0001]本专利技术涉及皮特
‑
霍普金斯综合征(Pitt
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Hopkins syndrome，PTHS)的治疗。

技术介绍

[0002]皮特
‑
霍普金斯综合征是一种由参与胚胎神经元分化的TCF4的分子变体引起的罕见的遗传性神经病症。
[0003]PTHS的特征在于独特的面部特征(综合征面部)、发育迟缓(精神运动迟缓)、智力残疾、早发性近视、癫痫发作、便秘和呼吸异常(过度换气
‑
呼吸暂停发作，即其呼吸急促的复发性发作，通常随后是其难以呼吸或暂时停止呼吸的发作)和低肌肉张力(张力减退)。另外的症状包含重复性非功能性手部移动和行为异常，如活动过度和焦虑。许多受影响的个体符合自闭症谱系病症的标准。
[0004]PTHS是由染色体18q21.2上发现的TCF4基因的致病性变体引起的。这种综合征于1978年首次在两个不相关的个体中进行描述，所述两个不相关的个体共享变形的面部特征、发育迟缓、杵状指和异常呼吸模式的类似特性。在2007年鉴定出TCF4基因(MIM编号：602272)，从而证实继发于TCF4的单倍剂量不足的常染色体显性遗传模式之前，假定所述综合征是一种常染色体隐性病症。转录因子4(TCF4的蛋白质产物)是一种被认为参与早期大脑发育和神经元分化的基本的螺旋
‑
环
‑
螺旋E
‑
蛋白。
[0005]目前还没有治疗PTHS的有效疗法。需要用于治疗PTHS的疗法。
[0006]米诺环素是用于治疗细菌感染和寻常痤疮的四环素抗生素。米诺环素的系统名称为(4～{S},4～{a}～{S},5～{a}～{R},12～{a}～{R})
‑
4,7
‑
双(二甲氨基)
‑
1,10,11,12～{a}
‑
四羟基
‑
3,12
‑
二氧代
‑
4～{a},5,5～{a},6
‑
四氢
‑
4～{H}
‑
并四苯
‑2‑
甲酰胺。

技术实现思路

[0007]本专利技术是一种米诺环素或其药学上可接受的盐，其用于治疗PTHS。如根据以下呈现的体内数据将显而易见的，米诺环素在治疗PTHS中是有效的。用米诺环素长期治疗显著改善了Tcf4+/
‑
小鼠表型、挽救条件恐惧、旷场、筑巢、自我理毛、社交和力量测试。这是米诺环素在PTHS疗法中有用的证据。
[0008]本专利技术的第一方面是用于治疗皮特
‑
霍普金斯综合征的米诺环素或其药学上可接受的盐。
附图说明
[0009]图1示出了米诺环素体内条件恐惧测试(学习和记忆)的结果。
[0010]图2示出了米诺环素体内旷场测试(活动过度)的结果。
[0011]图3示出了米诺环素体内筑巢测试(日常生活测试)的结果。
[0012]图4示出了米诺环素体内自我理毛(刻板动作(stereotypy)，即重复性移动)测试的结果。
[0013]图5示出了米诺环素体内社交测试的结果。
[0014]图6示出了米诺环素体内力量测试(力量)的结果。
[0015]图7示出了在5个行为测试中的剂量反应实验的结果。
[0016]在附图中，“ns”意指与野生型对照组没有显著差异。这表明，在行为测试中，经过药物处理的敲除的行为与未经过处理的或经过处理的野生型组相似，这意味着化合物在改善综合征的表型方面显著有效。
具体实施方式
[0017]患有皮特
‑
霍普金斯综合征的患者具有许多不同的表现和症状。这些包括：活动过度和重复性行为，包含重复性非功能性手部移动；智力受损，如学习和记忆困难，例如认知、执行和语言表现、短期记忆、执行功能、视觉记忆、视觉
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空间关系和空间工作记忆困难；刻板动作；社交焦虑(即，社交互动困难)；低肌肉张力(张力减退)；便秘、睡眠障碍、癫痫发作；不规则或异常呼吸模式和严重近视(近视)。
[0018]在本专利技术中，并且如由以下体内数据所证明的，米诺环素用于治疗以上症状中的一种或多种症状，并且因此是PTHS的有效治疗。优选地，米诺环素用于治疗PTHS，其中患者表现出包含以下的综合征的典型症状：活动过度；社交焦虑；智力受损，特别是学习和记忆困难；刻板动作；和张力减退。
[0019]术语“智力受损”具有其在本领域中的正常含义。其涵盖学习受损和记忆受损。学习受损也可以称为智力障碍。其涵盖认知受损、智力功能的延迟或限制，如推理。记忆受损是指无法短期或长期地保留信息。其可以包含认知、执行和语言表现、执行功能和视觉记忆困难。其还可以包含工作记忆，也称为短期记忆(即，在处理相同或其它信息的同时临时存储信息)困难和语音记忆(或口头工作记忆)困难。这种症状在“条件恐惧”下的小鼠中进行测试(参见以下体内数据)。
[0020]术语“活动过度”具有其在本领域中的正常含义。活动过度可以包含注意力持续时间非常短、对视觉、听觉、触觉和嗅觉刺激的超敏反应、注意力分散性、冲动、躁动和/或过度活动。这种症状在“旷场”下的小鼠中进行测试(参见以下体内数据)。
[0021]术语“日常生活测试”具有其在本领域中的正常含义。其还可能意味着执行物种正常事物的能力，包含所执行的任何日常活动，如寝具、喂养等。这种症状在“筑巢”下的小鼠中进行测试(参见以下体内数据)。
[0022]术语“刻板动作”具有其在本领域中的正常含义。其还可以被称为重复性移动或重复性行为。这种症状在“自我理毛”下的小鼠中进行测试(参见以下体内数据)。
[0023]术语“社交焦虑”具有其在本领域中的正常含义。其还可以被称为社交互动困难或社交低。社交焦虑可以包含眼神接触不良、厌恶凝视、开始社交互动的时间延长、社交回避或退缩以及形成同伴关系的挑战。这种症状在“社交”下的小鼠中进行测试(参见以下体内数据)。
[0024]术语“张力减退”具有其在本领域中的正常含义。这种症状在“力量测试”下的小鼠中进行测试。术语“力”具有其在本领域中的正常含义。其还可以意指投入到行动中的力量或能量。
[0025]如本文所使用的，药学上可接受的盐是具有药学上可接受的酸或碱的盐。药学上
可接受的酸包含无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；以及有机酸，如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、水杨酸、硬脂酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包含碱金属(例如，钠或钾)和碱土金属(例如，钙或镁)氢氧化物和有机碱，如烷基胺、芳基胺或杂环胺。
[0026]在本专利技术中，米诺环素可以以多种剂型施用。在一个实施例中，米诺环素可以调配成适合于口服、直肠、肠胃外、鼻内或经皮施用或通过吸入或通过栓剂施用的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种米诺环素(amitriptyline)或其药学上可接受的盐，其用于治疗皮特
‑
霍普金斯综合征(Pitt
‑
Hopkins syndrome)。2.根据权利要求1所述的供使用的米诺环素，其中治疗受试者是人。3.根据权利要求1或2中任一项所述的供使用的米诺环素，其中所述米诺环素的剂量为50mg到300mg，优选地100mg到200mg。4.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的米诺环素，其中施用通过单个日剂量进行。5.根据权利要求4所述的供使用的米诺环素，其中所述单个日剂量为200mg到300mg。6.根据权利要求1到3中任一项所述的供使用的米诺环素，其中施用通过某一剂量每日两...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：HEALX有限公司，
类型：发明
国别省市：