一种抗体偶联药物连接子的中间体LND1067-L1的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种抗体偶联药物连接子的中间体LND1067

【技术实现步骤摘要】
一种抗体偶联药物连接子的中间体LND1067
‑
L1的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种中间体的合成方法，尤其涉及一种抗体偶联药物连接子的中间体LND1067
‑
L1的合成方法，属于药物化学


技术介绍

[0002]抗体药物偶联物(Antibody drug conjugate，简称ADC)是一类新型的抗肿瘤药物，其原理是将细胞毒素连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，通过内吞作用进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。ADC与传统的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性和有效性。
[0003]ADC包括三个不同的组成部分，即抗体、连接子和细胞毒素。连接子方面，主要应用的为不可裂解型，如甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
甘氨酸
‑
瓜氨酸(GGFG
‑
Acid)，经过溶酶体水解后，药物仍然具有活性，并通过连接区与某个氨基酸残基结合在一起。
[0004]其中，现有的LND1067
‑
L1作为重要的抗体偶联药物连接子的中间体，其现有的合成路线如下所示：
[0005][0006]该合成方法中，存在以下问题：
[0007]1.第1步需要正相硅胶纯化，纯化困难，量级小；
[0008]2.第2步量级小，难于商业化生产；
[0009]3.第3步量级小，难于商业化生产；
[0010]4.第4步需要正相硅胶纯化，纯化困难，量级小；
[0011]5.第5步合成LND1067
‑
L1
‑
7需要正相硅胶纯化，纯化困难，量级小；
[0012]6.第6步需要反相制备纯化，纯化难度高，量级小；
[0013]7.第7步量级小，没有分离得到纯品。

技术实现思路

[0014]为了解决上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种可以高效合成、且易于放大商业化生产的抗体偶联药物连接子的中间体LND1067
‑
L1的合成方法。
[0015]为了实现上述技术目的，本专利技术提供了一种抗体偶联药物连接子的中间体LND1067
‑
L1的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
[0016]LND1067
‑
L1
‑
0与四乙酸铅在第一溶剂中反应2h
‑
4h，处理反应液，浓缩，结晶打浆，得到LND1067
‑
L1
‑
1；
[0017]将LND1067
‑
L1
‑
1与乙醇酸苯甲酯(LND1067
‑
L1
‑
2)在THF中反应1h
‑
3h，处理反应液，浓缩，粗品正相快速纯化，纯化得到LND1067
‑
L1
‑
3；
[0018]将LND1067
‑
L1
‑
0与苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐(LND1067
‑
L1
‑
5)在第二溶剂中反应，处理反应液，打浆，抽滤，干燥，得到LND1067
‑
L1
‑
6；
[0019]将LND1067
‑
L1
‑
6与三氟乙酸在第三溶剂中反应4h
‑
16h，反应液处理后，打浆，抽滤，干燥，得到LND1067
‑
L1
‑
7；
[0020]在0℃
‑
5℃、氮气保护下，将LND1067
‑
L1
‑
3与二乙胺在DMF中下反应0.3h
‑
1h，浓缩后，加入LND1067
‑
L1
‑
7、PyBop，降温至0℃
‑
5℃加入二异丙基乙胺，在第四溶剂中室温下反应1h
‑
5h，反应完全分液，萃取，干燥，浓缩，正相纯化得到LND1067
‑
L1
‑
8；
[0021]将LND1067
‑
L1
‑
8和钯碳在第五溶剂中，常压氢化反应1.5h
‑
4h，过滤，浓缩，结晶打浆，得到抗体偶联药物连接子的中间体LND1067
‑
L1。
[0022]本专利技术的抗体偶联药物连接子的中间体LND1067
‑
L1的合成方法包括以下步骤：
[0023][0024]本专利技术的抗体偶联药物连接子的中间体LND1067
‑
L1的合成方法，解决了原研路线的量级小，生产难度高，难于放大的问题，实现了LND1067
‑
L1的高效合成，易于放大，便于商业化生产。
[0025]本专利技术的抗体偶联药物连接子的中间体LND1067
‑
L1的合成方法中包括制备LND1067
‑
L1
‑
1的步骤。包括以下流程：
[0026][0027]在本专利技术的一具体实施方式中，制备LND1067
‑
L1
‑
1时，LND1067
‑
L1
‑
0与四乙酸铅的摩尔当量比为1.3eq
‑
1.6eq∶1。其中，LND1067
‑
L1
‑
0与四乙酸铅的混合比可以为500g∶1085g。
[0028]本专利技术的抗体偶联药物连接子的中间体LND1067
‑
L1的合成方法中包括制备LND1067
‑
L1
‑
3的步骤。包括以下流程：
[0029][0030]在本专利技术的
‑
具体实施方式中，制备LND1067
‑
L1
‑
3时，LND1067
‑
L1
‑
1与乙醇酸苯甲酯的摩尔当量比1.5
‑
2.5eq∶1。其中，LND1067
‑
L1
‑
1与LND1067
‑
L1
‑
2的混合比可以为400g∶360.95g。另外，还可以添加对甲苯磺酸
‑
水合物，作为催化剂，用量为0.1
‑
0.2摩尔当量。
[0031]在本专利技术的一具体实施方式中，制备LND1067
‑
L1
‑
3时，正相纯化的洗脱流速为3L/min
‑
5L/min。
[0032]本专利技术的抗体偶联药物连接子的中间体LND1067
‑
L1的合成方法中包括本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗体偶联药物连接子的中间体LND1067
‑
L1的合成方法，该合成方法包括以下步骤：LND1067
‑
L1
‑
0与四乙酸铅在第一溶剂中，在60℃
‑
80℃下反应2h
‑
4h，处理反应液，浓缩，结晶打浆，得到LND1067
‑
L1
‑
1；将所述LND1067
‑
L1
‑
1与乙醇酸苯甲酯在THF中反应1h
‑
3h，处理反应液，浓缩，粗品正相纯化，纯化得到LND1067
‑
L1
‑
3；将LND1067
‑
L1
‑
0，苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐，HATU和DIPEA在第二溶剂中反应，处理反应液，打浆，抽滤，干燥，得到LND1067
‑
L1
‑
6；将所述LND1067
‑
L1
‑
6与三氟乙酸在第三溶剂中反应4h
‑
16h，反应液处理后，打浆，抽滤，干燥，得到LND1067
‑
L1
‑
7；在0℃
‑
5℃、氮气保护下，将所述LND1067
‑
L1
‑
3与二乙胺在DMF中下反应0.3h
‑
1h，浓缩后，加入LND1067
‑
L1
‑
7、PyBop，降温至0℃
‑
5℃加入二异丙基乙胺，在第四溶剂中室温下反应1h
‑
5h，反应完全分液，萃取，干燥，浓缩，正相纯化得到LND1067
‑
L1
‑
8；将所述LND1067
‑
L1
‑
8和钯碳在第五溶剂中，常压氢化反应1.5h
‑
4h，过滤，浓缩，结晶打浆，得到所述抗体偶联药物连接子的中间体LND1067
‑
L1。2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，制备LND1067
‑
L1
‑
1时，所述LND1067
‑
L1
‑
0与四乙酸铅的摩尔当量比为1.3eq
‑
1.6eq∶1。3.根据权利要求1所述的合成方法，其中，制备LND1067
‑
L1
‑
3时，所述LND1067
‑
L1
‑
1与乙醇酸苯甲酯的摩尔当量比1.5
‑
2.5eq∶1；优选地，...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔令配，夏德银，李海泓，
申请(专利权)人：联宁苏州生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：