脂肪酸/脂肪醇-抗肿瘤物质前药及其自组装纳米粒的制备方法技术

本发明专利技术的脂肪酸/脂肪醇

【技术实现步骤摘要】
脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药及其自组装纳米粒的制备方法

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[0001]本专利技术属于药物制剂新辅料和新剂型
，具体涉及脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药及其自组装纳米粒的制备方法。

技术介绍
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[0002]癌症是高致死率的恶性疾病，严重威胁着人类的生命健康。化疗是目前癌症治疗中的主要策略之一。然而，目前临床上使用的大多数抗肿瘤药物存在稳定性差、药动学性质不佳、缺乏靶点特异性等问题，导致治疗效果较差且毒副作用严重。例如，紫杉醇(Paclitaxel，PTX)是临床上常用的抗癌药物，被用于多种癌症的治疗，抗癌效果显著。然而，紫杉醇在体内的非特异性分布会造成严重的骨髓抑制与神经毒性。此外，由于紫杉醇的水溶性极差，临床制剂(泰素)不得不使用聚氧乙烯蓖麻油与乙醇作为其增溶剂和助溶剂，但是，聚氧乙烯蓖麻油的使用也带来了严重的过敏反应，且泰素的稳定性较差，制剂需要现用现配。这些缺点严重地限制了紫杉醇的临床应用。
[0003]近年来，前药策略与纳米技术在药物递送领域的应用，极大地改善了化疗药物递送效率差的问题。前药策略能够改善化疗药物的溶解度、稳定性和肿瘤选择性等。纳米技术可以改善化疗药物的体内药动学行为和肿瘤靶向性。基于前药的自组装纳米药物递送系统，结合了前药策略和纳米技术的优点，近年来受到越来越多的关注。由于前药作为纳米结构的主体，前药自组装纳米药物递送系统具有超高载药量，可达50％。此外，前药自组装纳米药物递送系统避免了生物不相容材料的使用，有助于提高药物安全性。
[0004]前药的侧链结构对前药的自组装、纳米粒的稳定性、药物释放、体内命运和抗肿瘤活性有很大影响。为了获得能够自组装的小分子前药，常用的方法是将化疗药物与脂肪酸或脂肪醇相连。化疗药物的结构具有很强的刚性，不具备自组装能力，在水中容易形成长程有序的堆积，导致析出沉淀。

技术实现思路
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[0005]本专利技术的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供一种脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药及其自组装纳米粒的制备方法，该前药为含有血液循环稳定型敏感键的氧化还原双敏感前药，通过将该前药用于自组装纳米粒，从而实现载药量高、稳定性好、毒副作用低的效果，进而提高抗肿瘤活性。探讨碳链取代基对前药自组装纳米粒的自组装能力、纳米粒稳定性、药物释放、细胞毒性、药动学、组织分布、药效学产生的影响以及抗肿瘤活性等方面的差异，为开发稳定的肿瘤微环境智能响应型药物递送系统提供新的策略和更多的选择，满足临床中对高效化疗制剂的迫切需求。
[0006]本专利技术中碳链的引入使得前药的灵活性有了很大的改善，其可以在自组装过程中自由旋转，使整个体系处于一个能量最低的状态，形成稳定的纳米粒。通过碳链的取代基影响前药的自组装能力，进而影响纳米粒的稳定性、体内命运和抗肿瘤活性。
[0007]为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药为通过血液循环稳定型敏感键桥连的氧化还原双敏感小分子前药，该前药以抗肿瘤物质作为模型药物，脂肪酸/脂肪醇为侧链，以含有硫族元素碲、硒、硫的敏感键为中间桥连键，通过脂肪酸/脂肪醇与抗肿瘤物质的C(2')位羟基形成酯键连接在一起形成，其中，所述的抗肿瘤药物为含有活性羟基/氨基的抗癌药物。
[0009]所述的脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药为小分子前药。
[0010]所述的“/”为或的意思。
[0011]所述的侧链当为脂肪醇时，具体取辛醇；所述的以脂肪醇为侧链桥连的前药作为对照。
[0012]所述的侧链为含有氟原子的脂肪酸/脂肪醇。
[0013]所述的含有氟原子的脂肪酸为全氟十八酸、全氟十六酸、全氟十四酸、全氟十二酸、全氟癸酸或全氟辛酸中的一种。
[0014]所述的含有氟原子的脂肪醇为全氟十六醇、全氟十四醇、全氟十二醇、全氟癸醇或全氟辛醇中的一种。
[0015]当所述的侧链为全氟十二醇、全氟十醇、全氟辛醇或辛醇时，所述的前药分别命名为F
12
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SS
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PTX、F
10
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SS
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PTX、F8‑
SS
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PTX和C8‑
SS
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PTX，其结构式对应如下式ABCD所示：
[0016]所述的含有活性羟基/氨基的抗癌药物为紫杉烷类化合物、核苷类化合物、蒽环类化合物或喜树碱类化合物。
[0017]所述的含有活性羟基/氨基的抗癌药物为紫杉醇。
[0018]所述的桥连键为单硫键、二硫键、三硫键、单硒键、二硒键、单碲键或二碲键中的一种。
[0019]所述的桥连键为二硫键。
[0020]脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药自组装纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
[0021]步骤1，敏感键桥联的脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药合成，首先将脂肪酸/脂肪醇与含敏感键二元酸成酯得到中间产物，然后中间产物再与抗肿瘤物质成酯，得到终产物；具体的：
[0022](1)将含敏感键二元酸溶于乙酸酐中，室温下搅拌2h，将乙酸酐通过旋转蒸发除去，加入与2,2'
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二硫代二乙酸等量的脂肪醇，获得中间产物；
[0023](2)按摩尔比，中间产物：抗肿瘤物质：1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐：4
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二甲氨基吡啶＝1:1:1:1，向中间产物中加入抗肿瘤物质、1
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乙基
‑
(3
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二甲基氨基
丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和4
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二甲氨基吡啶，室温条件下搅拌24h，所得产物经液相分离纯化，制得敏感键桥连的脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药；
[0024]步骤2，前药自组装纳米粒的制备，所述的纳米粒包括非PEG化的纳米粒或PEG修饰的纳米粒，具体包括以下步骤：
[0025](1)将一定量的脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药或脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药与PEG修饰剂的混合物溶解于适量的乙醇中，混合均匀获得前药乙醇溶液，搅拌条件下，将该前药乙醇溶液缓缓滴加到水中，前药自发形成含有均匀纳米粒的溶液；其中，当为脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药与PEG修饰剂的混合物时，二者按质量比(90
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70):(10
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30)混合；
[0026](2)采用减压旋转蒸发法除去含有均匀纳米粒的溶液中的乙醇，得到不含任何有机溶剂的纳米胶体溶液。
[0027]所述的步骤1(1)中，含敏感键二元酸为2,2'
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二硫代二乙酸。
[0028]所述的步骤1中，前药合成全程在氮气保护下进行。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药，其特征在于，该前药以抗肿瘤物质作为模型药物，脂肪酸/脂肪醇为侧链，以含有硫族元素碲、硒、硫的敏感键为中间桥连键，通过脂肪酸/脂肪醇与抗肿瘤物质的C(2')位羟基形成酯键连接在一起形成，其中，所述的抗肿瘤物质为含有活性羟基/氨基的抗癌药物。2.根据权利要求1所述的脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药，其特征在于，所述的侧链当为脂肪醇时，具体取辛醇。3.根据权利要求2所述的脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药，其特征在于，所述的侧链为含有氟原子的脂肪酸/脂肪醇。4.根据权利要求3所述的脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药，其特征在于：所述的含有氟原子的脂肪酸为全氟十八酸、全氟十六酸、全氟十四酸、全氟十二酸、全氟癸酸或全氟辛酸中的一种；所述的含有氟原子的脂肪醇为全氟十六醇、全氟十四醇、全氟十二醇、全氟癸醇或全氟辛醇中的一种。5.根据权利要求4所述的脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药，其特征在于，当所述的侧链为全氟十二醇、全氟十醇、全氟辛醇或辛醇时，所获得的前药分别为F
12
‑
SS
‑
PTX、F
10
‑
SS
‑
PTX、F8‑
SS
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PTX和C8‑
SS
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PTX，其结构式对应如下式ABCD所示：6.根据权利要求1所述的脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药，其特征在于，所述的含有活性羟基/氨基的抗癌药物为紫杉烷类化合物、核苷类化合物、蒽环类化合物或喜树碱类化合物。7.根据权利要求4所述的脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药，其特征在于，所述的桥连键为单硫键、二硫键、三硫键、单硒键、二硒键、单碲键或二碲键中的一种。8.权利要求1
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7任一项所述的脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药自组装纳米粒的制备方法，包括以下步骤：步骤1，敏感键桥联的脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药合成，首先将脂肪酸/脂肪醇与含敏感键二元酸成酯得到中间产物，然后中间产物再与抗肿瘤物质成酯，得到终产物；步骤2，前药自组装制备纳米粒，所述的纳米粒包括非PEG化的纳米粒或PEG修饰的纳米粒，具体包括以下步骤：(1)将脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药或脂肪酸/脂肪醇
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抗肿瘤物质前药与PEG修饰剂的混合物溶解于乙醇中，混合均匀获得前药乙醇溶液，搅拌条件下，将该前药乙醇溶液缓
缓滴加到水...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙进，孙丙军，何仲贵，王新，李凌霄，刘钿，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：