本发明专利技术涉及一种基于激活JWA基因和降解HER2的抗肿瘤化合物、其制备方法及其用途。该抗肿瘤化合物为式I化合物。该制备方法为采用两化合物经一步反应合成式I化合物。该用途为用于制备JWA基因激活剂或抗肿瘤药物。本发明专利技术的抗肿瘤化合物及其药用盐能够有效激活JWA蛋白的表达，并进一步通过级联激活E3泛素化酶等特异性降解过表达的HER2蛋白从而抑制肿瘤细胞的增殖和体内生长。胞的增殖和体内生长。胞的增殖和体内生长。
【技术实现步骤摘要】
一种基于激活JWA基因和降解HER2的抗肿瘤化合物、其制备方法及其用途
[0001]本专利技术是申请日为2019年8月12日，申请号为201910739357.4，专利技术名称为“一种基于激活JWA基因和降解HER2的抗肿瘤化合物、其制备方法及其用途”的分案申请。
[0002]本专利技术涉及一种抗肿瘤化合物，该化合物基于激活JWA基因和降解HER2发挥抗肿瘤作用，同时还涉及该化合物的制备方法及用途，属于抗肿瘤药物领域。
技术介绍
[0003]恶性肿瘤(癌症)是严重威胁中国人群健康的重大公共卫生问题。国家癌症中心2019年发布的统计数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91％，且近十几年来恶性肿瘤的发病死亡均呈持续上升态势，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿，防控形势严峻。与历史数据相比，癌症负担呈持续上升态势。近10多年来，恶性肿瘤发病率每年保持约3.9％的增幅，死亡率每年保持2.5％的增幅。肺癌、肝癌、上消化系统肿瘤及结直肠癌、女性乳腺癌等依然是我国主要的恶性肿瘤。肺癌位居男性发病第1位，而乳腺癌为女性发病首位。从年龄分布看，恶性肿瘤的发病随年龄的增加而上升，40岁以下青年人群中恶性肿瘤发病率处于较低水平，从40岁以后开始快速升高，发病人数分布主要集中在60岁以上，到80岁年龄组达到高峰；不同恶性肿瘤的年龄分布均有差异。在过去的10余年里，恶性肿瘤生存率呈现逐渐上升趋势，目前我国恶性肿瘤的5年相对生存率约为40.5％，与10年前相比提高约10个百分点，但是与发达国家还有很大差距。恶性肿瘤发病存在性别差异，男性发病首位为肺癌，每年新发病例约52.0万，其他高发恶性肿瘤依次为胃癌、肝癌、结直肠癌和食管癌等，前10位恶性肿瘤发病约占男性全部恶性肿瘤发病的82.20％。女性发病首位为乳腺癌，每年发病约为30.4万，其他主要高发恶性肿瘤依次为肺癌、结直肠癌、甲状腺癌和胃癌等，女性前10位恶性肿瘤发病约占女性全部恶性肿瘤发病的79.10％。
[0004]自1985年鉴定人表皮生长因子受体2(ERBB2或HER2)以来，人类ERBB2(HER2)癌基因在肿瘤学，尤其是乳腺癌(BC)中的相关性一直广受关注。该基因编码185
‑
kD跨膜人表皮生长因子受体2(HER2)，属于HER1(或EGFR)、HER3和HER4等受体家族的成员。它们的酪氨酸激酶域的激活通常是通过一个特定的配体诱导的同二聚和异二聚来实现的。一旦激活，通过家族受体的细胞信号传导就会导致细胞的增殖和存活。HER2的激活机制与其它分子有别，它缺乏特定的生长因子配体，而是由于其固定的构象而被激活，这类似于配体激活的条件。这一特性使得HER2成为该家族其它受体的首选异二聚伴侣分子。
[0005]HER2阳性乳腺癌(HER2
+
BC)占所有BCs的15
‑
20％。在过去20年中，针对HER2的单克隆抗体(MoAbs)、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和抗体
‑
药物偶联物(adc)的专利技术和使用显著改善了患者的预后。然而，只有大约50％的HER2阳性患者对靶向治疗有反应，对于HER2
+
转移性BC(mBC)几乎无效。大多数治疗失败的原因是对抗
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HER2治疗的原发性或获得性耐药性。近年来，多种耐药机制已被发现，如与HER2结合的药物受损、与HER2平行或下游信号通路的
本构性激活、代谢重编程或免疫系统活性降低等。因此，对于HER2阳性的患者来说，寻找如何降解过表达HER2蛋白的治疗方法成为当前的迫切需求。
[0006]本专利专利技术人周建伟带领研究团队在过去20多年里一直聚焦探索他自己发现和命名的JWA(又名ARL6IP5)基因的结构和功能，特别是该基因与人类重大疾病之间的关系，且已取得系列研究成果。先后发现JWA基因是参与细胞分化调节的关键分子(Chinese Sci Bull,2001；ChineseSci Bull,2002；BiochemBiophys Res Commu,2006)；JWA蛋白是细胞骨架结合蛋白，有调节细胞骨架组装和细胞迁移的功能(Chinese Sci Bull,2003；Chinese Sci Bull.2004；Cell Signal.2007)；JWA是机体组织正常细胞活跃的环境应答基因和DNA修复蛋白(J Biomed Sci,2005；FreeRadic Biol Med,2007；Nucleic Acids Res,2009)；JWA基因表达水平在胃癌、黑色素瘤、食管癌、肝癌等多种癌组织中表达水平显著低于其癌旁正常组织；癌组织JWA表达水平与患者生存期呈正相关(Oncogene,2010；Clin Cancer Res,2012；J Gastroenterol,2013；Carcinogenesis,2013；Carcinogenesis,2014)；在对顺铂耐药的研究中还发现，提高顺铂耐药胃癌细胞JWA表达水平，可通过抑制CK2活性进而抑制DNA修复蛋白XRCC1的磷酸化水平和胃癌细胞对顺铂的耐受性，使得此类癌细胞对顺铂的敏感性得到恢复(Cell Death Dis,2014)。近年还发现，在胃癌细胞中JWA可通过转录和翻译后泛素化修饰机制抑制HER2表达水平，而这一机制与JWA抑制胃癌细胞的恶性表型有关(Oncotarget,2016a,2016b)。综上所述，JWA基因可通过多种不同的分子机制作用于多靶点发挥抑癌基因的作用。
[0007]同时，基于这一系列研究成果，本专利专利技术人已经申请了多项专利技术专利，包括：专利号CN98111422.9、授权公告号CN1065876C、名称《细胞骨架样基因的编码蛋白特异性抗体》的专利技术专利；专利号CN201310178099.X、授权公告号CN103239710B、名称为《具有抗肿瘤活性的多肽及其用途》的专利技术专利；专利号CN201610164491.2、授权公告号CN105820230B、名称为《一种抗肿瘤活性多肽及其用途》的专利技术专利；专利号CN201610857409.4、授权公告号CN106632299B、名称为《抗肿瘤化合物、其制备方法及其用途》的专利技术专利。
技术实现思路
[0008]本专利技术的主要目的是：基于现有技术，根据专利技术人的最新研究成果，提供一种基于激活JWA基因和降解HER2的抗肿瘤化合物，能够激活JWA基因表达后通过级联激活E3泛素化酶等机制特异性降解HER2，从而实现对HER2过表达恶性肿瘤的抑制或治疗作用。同时，提供该化合物的制备方法和用途。
[0009]本专利技术的主要技术构思如下：专利技术人依据前期系列研究成果中显示的JWA具有突出的抑癌基因生物学功能，并在多种人类恶性肿瘤的发生发展实验性干预模型中得到验证。由于多数恶性肿瘤组织细胞中JWA蛋白表达水平显著低于其癌旁正常组织，而JWA蛋白又具有抑制HER2过表达的作用。因此，专利技术人设计构建了含有JWA基因启动子调节区的报告基因细胞模型，并经高通量筛选以发现能激活JWA基因表达的小分子化合物；如果获得预本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种基于激活JWA基因和降解HER2的抗肿瘤化合物，为式I化合物：其中，R1选自OH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3；R2选自H、OH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH2CH3；R3选自F、Cl、Br、I、CF3；R4选自H、F、Cl、Br、I、CF3；R5选自H、CH3、CH2CH3。2.根据权利要求1所述的抗肿瘤化合物，其特征是，R1为OCH3；R2为H或OCH3；R3为F或CF3；R4为H或F；R5为H。3.根据权利要求1所述的抗肿瘤化合物，其特征是，所述式I化合物为以下化合物之一：4
‑
氟
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯并[d]噻唑
‑2‑
胺；4,7
‑
二氟
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯并[d]噻唑
‑2‑
胺；4,6
‑
二氟
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯并[d]噻唑
‑2‑
胺；4
‑
甲氧基
‑
N
‑
(4
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)苯并[d]噻唑
‑2‑
胺；N
‑
(4
‑
氟苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑
4,7
‑
二甲氧基苯并[d]噻唑
‑2‑
胺；N
‑
(4
‑
氟苯并[d]噻唑
【专利技术属性】
技术研发人员：周建伟，任彦霖，陈冬寅，黄叶飞，李爱萍，
申请(专利权)人：先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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