一种芳香乙烯类衍生物的晶型及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种芳香乙烯类衍生物的晶型及其制备方法和应用。本发明专利技术具体公开了一种如式I所示的化合物的晶型A、晶型B和晶型C。本发明专利技术的晶型具有良好的稳定性、不易吸湿、容易制得、对药物的优化和开发具有重要的价值。对药物的优化和开发具有重要的价值。对药物的优化和开发具有重要的价值。

【技术实现步骤摘要】
一种芳香乙烯类衍生物的晶型及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种芳香乙烯类衍生物的晶型及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]人程序性死亡因子配体1(PD
‑
L1)，又称B7
‑
H1，属于B7家族成员，广泛分布于外周组织和造血细胞。PD
‑
L1q全长cDNA 870bp，编码一段含290个氨基酸的I型过膜蛋白，PD
‑
L1主要表达于成熟的CD4T细胞、CD8T细胞、B细胞、单核细胞、树突状细胞(Dendritic Cells,DCs)、巨噬细胞等造血细胞及一些非造血细胞，如内皮细胞、胰岛细胞、肥大细胞等的膜表面。其中PD
‑
L1在多种肿瘤中高表达，如肺癌、胃癌、多发性骨髓、黑色素瘤和乳腺癌等。程序性死亡因子1(programmed death
‑
1,PD
‑
1)是PD
‑
L1的主要受体，主要分布于T细胞、B细胞和NK细胞等免疫相关细胞，在自身免疫病、肿瘤、感染、器官移植、过敏、免疫特权等等的免疫应答过程中都扮演着重要角色。
[0003]PD
‑
L1通过与其受体程序性死亡因子1相互作用抑制T细胞的激活或诱导成熟T细胞凋亡，使得免疫反应受到抑制。肿瘤发展过程中，癌细胞会通过上调PD
‑
L1表达，诱导T细胞的凋亡，避免免疫系统对其的清除。PD
‑
L1靶向抗体药物能够通过特异性阻断PD
‑
1/PD
‑
L1的相互作用打破肿瘤免疫耐受，恢复肿瘤特异性T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，进而实现肿瘤的清除。
[0004]PD
‑
1/PD
‑
L1发挥着负性免疫调节作用。PD
‑
1/PD
‑
L1信号可抑制T细胞活化和增殖，与此同时，细胞因子白细胞介素2(IL2)、干扰素γ和IL
‑
10的分泌也减少(Eur.J.Immunol.,2002,32(3),634
‑
643.)。另外，PD
‑
1/PD
‑
L1信号对B细胞免疫功能也类似于T细胞，当PD
‑
1与B细胞抗原受体发生交联后，PD
‑
1细胞质区与含有蛋白酪氨酸酶2结合位点的酪氨酸酶发生作用，最终阻滞B细胞的活化。免疫负性调节分子PD
‑
1/PD
‑
L1在肿瘤免疫逃逸中的作用越来越引起人们的重视。大量研究证实，肿瘤微环境中的肿瘤细胞表面PD
‑
L1增高，同时与活化的T细胞上的PD
‑
1结合，传递负性调控信号，导致肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡或免疫无能，从而抑制免疫反应，进而促使肿瘤细胞的逃逸。
[0005]目前已经上市的PD
‑
1/PD
‑
L1的抗体抑制剂有BMS的Nivolumab(2014)，Merck的Lambrolizumab(2014)，君实生物的Toripalimab，信达生物的Sintilimab，罗氏的Atezolizumab和阿斯利康的Durvalumab。相较于生物大分子，小分子化合物能够穿过细胞膜作用于细胞内靶点，小分子化合物经过化学修饰后往往具有更好的生物利用度和依从性，有效避免消化肠道中酶类的分解失活。
[0006]目前尚未有使用方便口服有效的小分子PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂上市，专利CN109988144A公开了一种芳香乙烯类PD
‑
L1小分子化合物，化学结构式为它对PD
‑
1和PD
‑
L1的结合有很强的抑制作用，恢复
肿瘤特异性T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，能够有效缓解和治疗与PD
‑
1/PD
‑
L1有关的癌症等相关疾病。
[0007]除了对激酶有较好的抑制活性以外，作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶形式、制备方法及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其他缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，易结块，流动性差等，这些差异往往导致生产放大时的困难。同时晶型对药物在生产、加工、储存、运输时的稳定性以及治疗时的生物利用度都有至关重要的影响，而且，从获得一种商业上可行的生产方法的角度或者从生产含有活性化合物的药用组合物的角度出发，活性成分的化学稳定性、固态稳定性和储存期限均是非常重要的因素，因此提供一种具有所需性质的药物的合适形式对于药物生产，储存是十分重要的。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了一种芳香乙烯类衍生物的晶型及其制备方法和应用。本专利技术的晶型具有良好稳定性、不易吸湿、容易制得、对药物的优化和开发具有重要的价值。
[0009]本专利技术提供了一种如式I所示的化合物的晶型A，其以2θ角表示的X
‑
射线粉末衍射图，在9.923
±
0.2
°
、10.883
±
0.2
°
和17.357
±
0.2
°
处具有特征峰；
[0010]或者，在3.979
±
0.2
°
、9.923
±
0.2
°
、10.883
±
0.2
°
、17.357
±
0.2
°
、18.607
±
0.2
°
和19.294
±
0.2
°
处具有特征峰；
[0011]或者，在3.979
±
0.2
°
、4.991
±
0.2
°
、9.923
±
0.2
°
、10.883
±
0.2
°
、14.251
±
0.2
°
、16.210
±
0.2
°
、17.357
±
0.2
°
、18.607
±
0.2
°
、19.294
±
0.2
°
、19.594
±
0.2
°
和20.792
±
0.2
°
处具有特征峰；
[0012]或者，在3.979
±
0.2
°
、4.991
±
0.2
°
、7.113
±
0.2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物的晶型A，其特征在于，其以2θ角表示的X
‑
射线粉末衍射图，在9.923
±
0.2
°
、10.883
±
0.2
°
和17.357
±
0.2
°
处具有特征峰；或者，在3.979
±
0.2
°
、9.923
±
0.2
°
、10.883
±
0.2
°
、17.357
±
0.2
°
、18.607
±
0.2
°
和19.294
±
0.2
°
处具有特征峰；或者，在3.979
±
0.2
°
、4.991
±
0.2
°
、9.923
±
0.2
°
、10.883
±
0.2
°
、14.251
±
0.2
°
、16.210
±
0.2
°
、17.357
±
0.2
°
、18.607
±
0.2
°
、19.294
±
0.2
°
、19.594
±
0.2
°
和20.792
±
0.2
°
处具有特征峰；或者，在3.979
±
0.2
°
、4.991
±
0.2
°
、7.113
±
0.2
°
、8.135
±
0.2
°
、9.923
±
0.2
°
、10.883
±
0.2
°
、11.613
±
0.2
°
、14.251
±
0.2
°
、14.866
±
0.2
°
、16.210
±
0.2
°
、17.357
±
0.2
°
、18.607
±
0.2
°
、19.294
±
0.2
°
、19.594
±
0.2
°
、20.792
±
0.2
°
、21.272
±
0.2
°
、24.437
±
0.2
°
、25.257
±
0.2
°
、26.2295
±
0.2
°
、27.870
±
0.2
°
、28.631
±
0.2
°
、29.126
±
0.2
°
、29.943
±
0.2
°
处具有特征峰；2.如权利要求1所述的如式I所示化合物的晶型A，其特征在于，其以2θ角表示的X
‑
射线粉末衍射图中，2θ值如下表所示；
和/或，所述的晶型A的偏光显微镜分析中，所述的晶型形状为颗粒状或棒状，所述晶型A的粒径大小优选为10～100μm；和/或，所述的晶型A的差示扫描热分析中，在247℃有热吸收峰，其熔化热优选为118.0J/g；和/或，所述的晶型A的热重分析中，样品从26.76℃至119.97℃，失重为0.1447％，所述“％”为重量百分比；和/或，所述的晶型A的动态水分吸附分析中，80％相对湿度时吸湿增重为0.310％，
95％相对湿度时吸湿增重为0.409％。3.一种如式I所示的化合物的晶型B，其特征在于，其以2θ角表示的X
‑
射线粉末衍射图，在3.424
±
0.2
°
、6.576
±
0.2
°
和19.297
±
0.2
°
处具有特征峰；或者，在3.424
±
0.2
°
、6.576
±
0.2
°
、18.217
±
0.2
°
、19.297
±
0.2
°
、20.901
±
0.2
°
和26.379
±
0.2
°
处具有特征峰；或者，在3.424
±
0.2
°
、6.576
±
0.2
°
、14.467
±
0.2
°
、16.406
±
0.2
°
、17.567
±
0.2
°
、18.217
±
0.2
°
、19.297
±
0.2
°
、20.557
±
0.2
°
、20.901
±
0.2
°
、22.460
±
0.2
°
、25.084
±
0.2
°
、25.878
±
0.2
°
、26.379
±
0.2
°
和28.983
±
0.2
°
处具有特征峰；或者，在3.424
±
0.2
°
、6.576
±
0.2
°
、9.732
±
0.2
°
、11.304
±
0.2
°
、12.905
±
0.2
°
、13.918
±
0.2
°
、14.467
±
0.2
°
、16.406
±
0.2
°
、17.567
±
0.2
°
、18.217
±
0.2
°
、19.297
±
0.2
°
、20.557
±
0.2
°
、20.901
±
0.2
°
、22.460
±
0.2
°
、23.872
±
0.2
°
、25.084
±
0.2
°
、25.878
±
0.2
°
、26.379
±
0.2
°
、28.983
±
0.2
°
、29.531
±
0.2
°
、30.459
±
0.2
°
、32.171
±
0.2
°
、34.297
±
0.2
°
、37.676
±
0.2
°
和38.902
±
0.2
°
处具有特征峰；4.如权利要求3所述的如式I所示化合物的晶型B，其特征在于，其以2θ角表示的X
‑
射线粉末衍射图中，2θ值如下表所示；2θ(2θ
±
0.2
°
)相对强度％3.42489.16.576100.09.7323.411.3043.712.9053.213.9188.714.46713.916.40617.617.56711.618.21726.619.29787.820.55716.220.90135.722.46024.723.8728.325.08412.125.87820.026.37925.528.98310.2
29.5318.030.4591.632.1712.334.2972.037.6761.938.9021.6；和/或，所述的晶型B的差示扫描热分析中，在243℃有热吸收峰，其熔化热优选为93.73J/g；和/或，所述的晶型B的热重分析中，样...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉光，张农，张平静，
申请(专利权)人：广州再极医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：