丁苯酞开环衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及丁苯酞开环衍生物及其制备方法和用途。所述丁苯酞开环衍生物能够显著改善脑缺血再灌注模型大鼠的缺血症状，该类化合物在制备预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓等药物中有着广阔的应用前景。景。

【技术实现步骤摘要】
丁苯酞开环衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于制药领域，具体涉及丁苯酞开环衍生物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]急性缺血性脑卒中、冠心病以及心肌梗死，均为由各种因素诱发血栓形成所导致的缺血性损伤疾病，给患者带来极大的痛苦甚至生命危险。目前，该类药物的研究一直是药物研究开发的热点和前沿。急性缺血性脑卒中是由缺血导致的脑部供血受阻而引发的脑功能损伤。伴随着人口快速老龄化，脑缺血的发病率呈持续增长趋势，已成为当今全球第一致残和第二致死的重大疾病，亦加剧了社会及家庭的负担。
[0003]脑缺血的发病机制非常复杂，是一个多因素、多机制、多环节的恶性级联过程。多年来，围绕着脑缺血及再灌注损伤的相关机制研究包括兴奋性毒性、离子失衡、氧化应激、皮层扩散性去极化以及炎症反应等。目前，临床常用的抗脑缺血药物主要有抗血小板聚集药、溶栓药、神经保护剂、自由基清除剂等。这些药物虽然可以通过不同机制发挥一定的治疗作用，但单独使用难以达到非常满意的疗效。尽管国内外专家学者对脑缺血的发病机制和防治进行了广泛的研究并取得了长足进展，但至今仍然缺乏切实有效的临床防治措施。
[0004]现有治疗药物中，丁苯酞，又称3-丁基-1(3H)-异苯并咲喃酮(3-n-Butylphthalide，NBP)是应用较为广泛的治疗药物之一。值得关注的是，尽管NBP能作用于脑缺血的多个病理环节，但其总体疗效并不高，常与其它药物联合使用以达到疗效。此外，丁苯酞的水溶性很差，这也在一定程度上限制了其治疗急性脑缺血的广泛应用。
>[0005]因此，如何采取新的策略，研究和开发具有多重作用的新型高效防治脑缺血药物是一项当前全世界医药学家普遍关注的重要课题。

技术实现思路

[0006]为改善上述问题，本专利技术提供了一种如式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、同位素替代物、药学上可接受的盐或溶剂合物：
[0007][0008]其中：
[0009]每一个R1相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、NO2，无取代或任选被一个、两个或更多个R
a
取代的下列基团：C
1-40
烷基、C
2-40
烯基、C
2-40
炔基、C
3-40
环烷基、C
3-40
环烯基、C
3-40
环炔基、C
6-20
芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、-OR4、-SR5、-NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R9、-S(O)2R
10
、-OS(O)2R
11
；
[0010]n选自0、1、2、3或4；
[0011]R2选自卤素、CN、OH、NO2，无取代或任选被一个、两个或更多个R
b
取代的下列基团：C
1-40
烷基、C
3-40
环烷基、-OR4、-SR5、-NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R9、-S(O)2R
10
、-OS(O)2R
11
；
[0012]R3选自-(O)P(OR
12
)(OR
13
)或-C(O)R
14
；
[0013]每一个R4相同或不同，彼此独立地选自C
1-40
烷基、C
2-40
烯基、C
2-40
炔基、C
3-40
环烷基、C
3-40
环烯基、C
3-40
环炔基、C
6-20
芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基；
[0014]每一个R5相同或不同，彼此独立地选自C
1-40
烷基、C
2-40
烯基、C
2-40
炔基、C
3-40
环烷基、C
3-40
环烯基、C
3-40
环炔基、C
6-20
芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基；
[0015]每一个R6相同或不同，彼此独立地选自H、C
1-40
烷基、C
2-40
烯基、C
2-40
炔基、C
3-40
环烷基、C
3-40
环烯基、C
3-40
环炔基、C
6-20
芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、-C(O)R8、-S(O)2R
10
；
[0016]每一个R7相同或不同，彼此独立地选自H、C
1-40
烷基、C
2-40
烯基、C
2-40
炔基、C
3-40
环烷基、C
3-40
环烯基、C
3-40
环炔基、C
6-20
芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、-C(O)R8、-S(O)2R
10
；
[0017]或者，R6和R7与所连的N原子一起形成5-20元杂芳基或3-20元杂环基；
[0018]每一个R8相同或不同，彼此独立地选自H、C
1-40
烷基、C
2-40
烯基、C
2-40
炔基、C
3-40
环烷基、C
3-40
环烯基、C
3-40
环炔基、C
6-20
芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、-OR4、-SR5、NR6R7；
[0019]每一个R9相同或不同，彼此独立地选自H、C
1-40
烷基、C
2-40
烯基、C
2-40
炔基、C
3-40
环烷基、C
3-40
环烯基、C
3-40
环炔基、C
6-20
芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基；
[0020]每一个R
10
相同或不同，彼此独立地选自H、C
1-40
烷基、C
2-40
烯基、C
2-40
炔基、C
3-40
环烷基、C
3-40
环烯基、C
3-40
环炔基、C
6-20
芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、-OR4、-SR5、NR6R7；
[0021]每一个R
11
相同或不同，彼此独立地选自H、C
1-40
烷基、C
2-40
烯基、C
2-40
炔基、C
3-40
环烷基、C
3-40
环烯基、C
3-40
环炔基、C
6-20
芳基、5-20元杂芳基、3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、氮氧化物、同位素替代物、药学上可接受的盐或溶剂合物：其中：每一个R1相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、NO2，无取代或任选被一个、两个或更多个R
a
取代的下列基团：C
1-40
烷基、C
2-40
烯基、C
2-40
炔基、C
3-40
环烷基、C
3-40
环烯基、C
3-40
环炔基、C
6-20
芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、-OR4、-SR5、-NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R9、-S(O)2R
10
、-OS(O)2R
11
；n选自0、1、2、3或4；R2选自卤素、CN、OH、NO2，无取代或任选被一个、两个或更多个R
b
取代的下列基团：C
1-40
烷基、C
3-40
环烷基、-OR4、-SR5、-NR6R7、-C(O)R8、-OC(O)R9、-S(O)2R
10
、-OS(O)2R
11
；R3选自-(O)P(OR
12
)(OR
13
)或-C(O)R
14
；每一个R4相同或不同，彼此独立地选自C
1-40
烷基、C
2-40
烯基、C
2-40
炔基、C
3-40
环烷基、C
3-40
环烯基、C
3-40
环炔基、C
6-20
芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基；每一个R5相同或不同，彼此独立地选自C
1-40
烷基、C
2-40
烯基、C
2-40
炔基、C
3-40
环烷基、C
3-40
环烯基、C
3-40
环炔基、C
6-20
芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基；每一个R6相同或不同，彼此独立地选自H、C
1-40
烷基、C
2-40
烯基、C
2-40
炔基、C
3-40
环烷基、C
3-40
环烯基、C
3-40
环炔基、C
6-20
芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、-C(O)R8、-S(O)2R
10
；每一个R7相同或不同，彼此独立地选自H、C
1-40
烷基、C
2-40
烯基、C
2-40
炔基、C
3-40
环烷基、C
3-40
环烯基、C
3-40
环炔基、C
6-20
芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、-C(O)R8、-S(O)2R
10
；或者，R6和R7与所连的N原子一起形成5-20元杂芳基或3-20元杂环基；每一个R8相同或不同，彼此独立地选自H、C
1-40
烷基、C
2-40
烯基、C
2-40
炔基、C
3-40
环烷基、C
3-40
环烯基、C
3-40
环炔基、C
6-20
芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、-OR4、-SR5、NR6R7；每一个R9相同或不同，彼此独立地选自H、C
1-40
烷基、C
2-40
烯基、C
2-40
炔基、C
3-40
环烷基、C
3-40
环烯基、C
3-40
环炔基、C
6-20
芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基；每一个R
10
相同或不同，彼此独立地选自H、C
1-40
烷基、C
2-40
烯基、C
2-40
炔基、C
3-40
环烷基、C
3-40
环烯基、C
3-40
环炔基、C
6-20
芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、-OR4、-SR5、NR6R7；每一个R
11
相同或不同，彼此独立地选自H、C
1-40
烷基、C
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烯基、C
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炔基、C
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环烷基、C
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环烯基、C
3-40
环炔基、C
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芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基；R
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、R
13
相同或不同，彼此独立地选自H、C
1-40
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烯基、C
2-40
炔基、C
3-40
环烷基、C
3-40
环烯基、C
3-40
环炔基、C
6-20
...

【专利技术属性】
技术研发人员：程增江，满艳哲，程思奇，赵京华，
申请(专利权)人：科贝园北京医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：