【技术实现步骤摘要】
一种稠环杂芳基衍生物及其药物组合物和治疗方法及用途
[0001]本专利技术涉及药物化学
,特别涉及一类作用于脯氨酰羟化酶的稠环杂芳基衍生物及其药物组合物和治疗方法及用途。
技术介绍
[0002]中国慢性肾脏病(CKD)的患者人数估计约为1.2亿,其中肾性贫血是影响CKD患者生活质量的最常见并发症。全国每年新发肿瘤病例约为312万例,约50%的化疗患者会出现贫血。
[0003]在贫血、外伤、组织坏死及缺损等情况下,组织或细胞常处于低氧状态。组织缺氧的一个早期反应是缺氧诱导因子((hypoxia inducible factor,HIF)的诱导。缺氧诱导因子(HIF)是一种碱性螺旋
‑
环
‑
螺旋(bHLH)PAS(Per/Arnt/Sim)转录激活剂,其调控随细胞氧浓度改变的基因表达而改变,广泛分布于体内各部分,特别是血管内膜、心脏、脑、肾脏、肝脏等。
[0004]HIF是一种含有一个氧调节α亚单位(HIF
‑
α)和一个组成性表达β亚单位(HIF
‑
β)的杂二聚体。在氧合(常氧)细胞中,HIF
‑
α亚单位通过涉及视网膜血管瘤(von Hippel
‑
Lindau tumor)抑制蛋白(pVHL)E3连接酶复合物泛素化的机制迅速降解。在缺氧条件下,HIF
‑
α不降解,且活性HIF
‑
α/β复合物在细胞核中累积,并激活各种基因的表达,包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种具有式Ⅰ结构的化合物或其互变异构体、光学异构体、氮氧化物、溶剂化物、或其药学上可接受的盐或前药:其中:n的取值为0、1、2、3;X为S或Se;R
1a
、R
1b
和R2各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、3
‑
8元杂环基氧基、3
‑
8元杂环基硫基、C5‑
10
芳基、C5‑
10
芳基氧基、C5‑
10
芳基硫基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳基氧基、5
‑
10元杂芳基硫基、
‑
C0‑8‑
S(O)
r
R4、
‑
C0‑8‑
O
‑
R5、
‑
C0‑8‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
C(O)OR5、
‑
C0‑8‑
O
‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
NR7R8、
‑
C0‑8‑
C(O)NR7R8、
‑
N(R7)
‑
C(O)R6或
‑
N(R7)
‑
C(O)OR5;R4选自氢、氘、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、卤取代C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、3
‑
8元杂环基氧基、3
‑
8元杂环基硫基、C5‑
10
芳基、C5‑
10
芳基氧基、C5‑
10
芳基硫基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳基氧基、5
‑
10元杂芳基硫基;R5选自氢、氘、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、卤取代C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、3
‑
8元杂环基氧基、3
‑
8元杂环基硫基、C5‑
10
芳基、C5‑
10
芳基氧基、C5‑
10
芳基硫基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳基氧基、5
‑
10元杂芳基硫基;R6选自氢、氘、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、卤取代C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、3
‑
8元杂环基氧基、3
‑
8元杂环基硫基、C5‑
10
芳基、C5‑
10
芳基氧基、C5‑
10
芳基硫基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳基氧基、5
‑
10元杂芳基硫基;R7和R8分别独立的选自氢、氘、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C5
‑
10芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C1‑8‑
S(O)
r
R4、
‑
C1‑8‑
O
‑
R5、
‑
C1‑8‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
C(O)OR5、
‑
C1‑8‑
O
‑
C(O)R6、
‑
C1‑8‑
NR7R8或
‑
C0‑8‑
C(O)NR7R8;r为0、1、2;环A为稠环,选自:
环B为五元至七元全碳芳环或杂芳环;L1、L2至少一个选自N原子、O原子或者S原子,L3为C原子或者N原子;q=0、1、2;m=0、1、2、3;R3选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、3
‑
8元杂环基氧基、3
‑
8元杂环基硫基、C5‑
10
芳基、C5‑
10
芳基氧基、C5‑
10
芳基硫基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳基氧基、5
‑
10元杂芳基硫基、
‑
C0‑8‑
S(O)
r
R4、
‑
C0‑8‑
O
‑
R5、
‑
C0‑8‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
C(O)OR5、
‑
C0‑8‑
O
‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
NR7R8、
‑
C0‑8‑
C(O)NR7R8、
‑
N(R7)
‑
C(O)R6或
‑
N(R7)
‑
C(O)OR5;其中所述的C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C5‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基任选的进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、3
‑
8元杂环基氧基、3
‑
8元杂环基硫基、C5‑
10
芳基、C5‑
10
芳基氧基、C5‑
10
芳基硫基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳基氧基、5
‑
10元杂芳基硫基、
‑
C0‑8‑
S(O)
r
R4、
‑
C0‑8‑
O
‑
R5、
‑
C0‑8‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
C(O)OR5、
‑
C0‑8‑
O
‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
NR7R8、
‑
C0‑8‑
C(O)NR7R8、
‑
N(R7)
‑
C(O)R6或
‑
N(R7)
‑
C(O)OR5的取代基所取代。2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,其中,所述环A为选自:其中,L1、L2至少一个选自N原子、O原子或者S原子,L3为C原子或者N原子;Q1、Q2和Q3至少一个选自C原子、N原子、O原子或者S原子;R
1a
、R
1b
、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L1、L2、L3、m、r如权利要求1所定义。3.根据权利要求2所述的化合物,其特征在于,其中,所述环A为选自:其中,R
1a
、R
1b
、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、L1、L2、L3、m、r如权利要求1所定义。4.根据权利要求3所述的化合物,其特征在于,其中,所述环A为选自:
R9和R
10
分别独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、3
‑
8元杂环基氧基、3
‑
8元杂环基硫基、C5‑
10
芳基、C5‑
10
芳基氧基、C5‑
10
芳基硫基、5
‑
10元杂芳基、5
‑
10元杂芳基氧基、5
‑
10元杂芳基硫基、
‑
C0‑8‑
S(O)
r
R4、
‑
C0‑8‑
O
‑
R5、
‑
C0‑8‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
C(O)OR5、
‑
C0‑8‑
O
‑
C(O)R6、
‑
C0‑8‑
NR7R8、
‑
C0‑8‑
C(O)NR7R8、
‑
N(R7)
‑
C(O)R6或
‑
N(R7)
‑
C(O)OR5;其中...
【专利技术属性】
技术研发人员:孟广鹏,付晓平,易小军,李四军,刘爽,徐苗,高剑,袁瑜,李元波,
申请(专利权)人:成都诺和晟泰生物科技有限公司,
类型:发明
国别省市:
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