长链烷基酯胺类化合物或含氟长链烷基酯胺类化合物及其公斤级制备方法技术

本发明专利技术公开了一种长链烷基酯胺类化合物或含氟长链烷基酯胺类化合物及其公斤级制备方法，该方法在第一部分卤代长链烷基酯和卤代多氟烷基长链酯的合成中以较高的产率得到产物，并且在公斤级的制备过程中均以90%产率得到产物。在此过程中无需通过柱层析，直接通过蒸馏或者减压蒸馏就可以得到产物，在生产路线和合成成本上都有明显的优势。第二部分的逐步胺化中通过反应条件控制，避免了副产物的产生，两步都以90%以上产率得到最终目标产物。两步都以90%以上产率得到最终目标产物。

【技术实现步骤摘要】
长链烷基酯胺类化合物或含氟长链烷基酯胺类化合物及其公斤级制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，尤其涉及长链烷基酯胺类化合物或含氟长链烷基酯胺类化合物的公斤级制备方法。

技术介绍

[0002]长链烷基酯胺类化合物由于具有长链烷基的酯质基团和胺基团两种功能基团，所以该类化合物在药品、生物治疗剂和辅剂、化妆品、保健品、润滑剂、涂料等化学工业中有着广泛应用。近些年研究表明，长链烷基酯胺类化合物可以作为生物治疗剂和辅剂在生物活性物质如小分子药物、蛋白质和核酸的有效靶向递送至细胞或细胞内，从而保护生物活性物质不被水解，安全准确地递送到细胞靶点。因此，发展长链酯胺类化合物大量合成方法尤为重要。
[0003]因为向有机分子中引入氟原子或者含氟基团能够极大程度地改变母体分子的理化性质和生物学活性，故近来含氟药物广泛存在于许多市售及候选药物以及农用化学品中。考虑到含氟结构种种优势和广阔的运用前景，我们首次合成了含有多氟烷基的长链酯胺类化合物。引入多氟烷基的长链酯胺类化合物，和普通的长链酯胺类化合物相比较，其功能(如药代动力学、药效动力学、疏水相互作用、细胞膜通透性、代谢敏感性等)得到很大程度的优化和提高，因而在作为生物治疗剂和辅剂等领域有着更为广泛地应用。同时，多氟烷基的长链酯胺类化合物也是首次大量合成，为大量生产提供可能。
[0004]长链烷基酯胺类化合物合成分为两大部分，第一部分是卤代长链烷基酯的合成，第二部分是逐步取代胺化。目前此类化合物只有美国摩登纳特斯有限公司申请专利分别是CN110520409A，WO 2017/049245 Al，WO 2018/170306 Al，WO 2020/072605 Al，WO 2020/061367 Al，这些专利合成这类化合物方法都是相同方法，是实验室制备的克级规模，不合适大批量生产。并且每一步反应产率较低，副产物较多，不适合放大生产。同时，在这些专利中也未曾涉及多氟烷基长链酯胺类化合物合成。
[0005]鉴于此类长链烷基酯胺类化合物重要的用途以及潜在研究价值。而我国却缺乏此类化合物合适放大生产的路线专利。我们研究出一种合适公斤级的生产路线的方法。该方法在第一部分卤代长链烷基酯和卤代多氟烷基长链酯的合成中以较高的产率得到产物，并且在公斤级的制备过程中均以90％产率得到产物。在此过程中无需通过柱层析，直接通过蒸馏或者减压蒸馏就可以得到产物，在生产路线和合成成本上都有明显的优势。第二部分的逐步胺化中通过反应条件控制，避免了副产物的产生，两步都以90％以上产率得到最终目标产物。

技术实现思路

[0006]本专利技术公开一种长链烷基酯胺类化合物或含氟长链烷基酯胺类化合物结构和该化合物的合成方法。
[0007]化合物结构如下所示：
[0008][0009]或其盐或异构体，其中
[0010]R1选自以下基团：C2
‑
C30多氟烷基、C2
‑
C30烷基、C5
‑
C20烯基；
[0011]R2和R3分别选自以下基团：R2或R3一个为H，一个为氟烃基或烃基；或两个均为氟烃基或烃基；其中，氟烃基为C2
‑
C30多氟烷基，烃基选自C2
‑
C30烷基、C5
‑
C20烯基；
[0012]I选自1～10；
[0013]II选自1～10；
[0014]M1和M独立地选自
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)N(R)
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、芳基基团；其中M1和M中的至少一个是
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
；
[0015]R4是氢、未被取代的C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6多氟烷基、(CH2)1‑8‑
OH，
‑
(CH2)0‑
m
Q，m选自1～8；其中Q是OH、
‑
OC(O)R、
‑
(O)COR、
‑
OC(O)N(R)2、
‑
NHC(O)N(R)2、
‑
N(H)C(O)N(H)R、
‑
N(H)C(O)OR、芳基、杂芳基或杂环烷基，R选自C1
‑
C6烷基、咪唑基、吗啉基或苄基。
[0016]具体的，所述化合物列举有如下结构式，不视为全部结构，其中少一个，或多一个CH2或CF2，少几个，或多几个CH2或CF2，视为本专利技术化合物内包含结构：
[0017][0018][0019][0020][0021][0022][0023][0024][0025]A.一般考虑
[0026]除非另外指出，否则使用的所有溶剂和试剂都是商购得到并且以原样使用，所有溶剂都经过氢化钙除水操作。1H
‑
NMR，
19
F
‑
NMR谱是在室温下使用JEOL500MHz仪器测试，化学位移是关于1H位移相对于TMS(0.00)的百万分率(ppm)报导。注射体积是5μL并且柱温度是80℃。检测是使用WatersSQD质谱仪(Milford,MA,USA)和蒸发光散射检测器，基于电喷雾电离(ESI)以正离子模式进行。
[0027]一种长链烷基酯胺类化合物或含氟长链烷基酯胺类化合物的合成方法，其合成反应通式为：
[0028][0029]具体制备方法包括以下步骤：
[0030]步骤1：在化合物A和化合物B中加入等量的离子液体，加热反应20h，得化合物C，TLC检测反应，反应完全后，冷却至室温，静置，上层有机相分开，下层是离子液体层，上层有机相减压蒸馏即得化合物C；
[0031]步骤2：将化合物C与胺R4
‑
NH2溶于有机溶剂中，加热反应得到化合物D，经过多次萃取水洗，干燥后无需进一步处理直接投入下一步；
[0032]步骤3：将化合物D与化合物E溶于反应溶剂中，在碱和催化剂作用下加热反应得到化合物F；
[0033]其中，化合物A为化合物B为化合物C为化合物D为化合物E为化合物F为
[0034]R1选自以下基团：C2
‑
C30多氟烷基、C2
‑
C30烷基、C5
‑
C20烯基；
[0035]R2和R3分别选自以下基团：R2或R3一个为H，一个为氟烃基或烃基；或两个均为氟烃基或烃基；其中，氟烃基为C2
‑
C30多氟烷基，烃基选自C2
‑
C30烷基、C5
‑
C20烯基；
[0036]n1选自1
‑
10；
[0037]n选自1
‑
10；...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种长链烷基酯胺类化合物或含氟长链烷基酯胺类化合物，其特征在于，化合物为或其盐或异构体，其中R1选自以下基团：C2
‑
C30多氟烷基、C2
‑
C30烷基、C5
‑
C20烯基；R2和R3分别选自以下基团：R2或R3一个为H，一个为氟烃基或烃基；或两个均为氟烃基或烃基；其中，氟烃基为C2
‑
C30多氟烷基，烃基选自C2
‑
C30烷基、C5
‑
C20烯基；I选自1~10；II选自1~10；M1和M独立地选自
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)N(R)
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、芳基基团；其中M1和M中的至少一个是
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
；R4是氢、未被取代的C1
‑
C6 烷基、C1
‑
C6多氟烷基、(CH2)1‑8‑
OH，
‑
(CH2)0‑
m
Q，m选自1~8；其中Q是OH、
‑
OC(O)R、
‑
(O)COR、
‑
OC(O)N(R)2、
‑
NHC(O)N(R)2、
‑
N(H)C(O) N(H)R、
‑
N(H)C(O)OR、芳基、杂芳基 或杂环烷基， R选自C1
‑
C6 烷基、咪唑基、吗啉基或苄基。2.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：在化合物A和化合物B中加入等量的离子液体，加热反应20h，得化合物C，TLC检测反应，反应完全后，冷却至室温，静置，上层有机相分开，下层是离子液体层，上层有机相减压蒸馏即得化合物C；步骤2：将化合物C与胺R4
‑
NH2溶于有机溶剂中，加热反应得到化合物D，经过多次萃取水洗，干燥后无需进一步处理直接投入下一步；步骤3：将化合物D与化合物E溶于反应溶剂中，在碱和催化剂作用下加热反应得到化合物F；其中，化合物A为、化合物B为、化合物C为、化合物D为、化合物E为、化合物F为；R1 选自以下基团：C2
‑ꢀ
C30多氟烷基、C2
‑
C30 烷基、C5
‑
C20 烯基；R2和R3分别选自以下基团：R2或R3一个为H，一个为氟烃基或烃基；或两个均为氟烃基或烃基；其中，氟烃基为C2
‑
C30多氟烷基，烃基选自C2
‑
C30烷基、C5
‑
C20烯基；n1选自1
‑
10；n选自1
‑
10；M1和M独立地选自
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)N(R)
‑
、
‑
S
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李毅，柯森，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：