一种多芳基取代咪唑衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种多芳基取代咪唑衍生物及其制备方法与应用。该多芳基取代咪唑衍生物的结构式如下式(I)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)所示。多芳基取代咪唑衍生物作为c

【技术实现步骤摘要】
一种多芳基取代咪唑衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种多芳基取代咪唑衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]癌症现已成为中国高发疾病之一。随着我国的科研水平与医疗水平不断地发展，抗肿瘤的药物研发取得了重大突破，某些肿瘤疾病可以通过药物与手术治疗达到完全恢复。但是仍面临着许多科研挑战。药物的毒副作用、溶解性、生物利用度、耐药等问题仍然是开发临床新药需面临的一大阻碍。
[0003]G
‑
四链体是一种特殊的二级结构DNA，广泛分布于基因组，转录组，参与重要的调控过程。G
‑
四链体的折叠与去折叠在体内处于一个动态平衡。当G
‑
四链体被G
‑
四链体配体稳定时，会诱导DNA损伤积累，从而导致细胞的衰老与凋亡。原癌基因c
‑
MYC在癌细胞会异常高表达，会激活c
‑
MYC的转录，调控着癌细胞的分化、增殖等生命过程。综上所述，特异性稳定c
‑
MYC G
‑
四链体，可以下调c
‑
MYC，进而抑制c
‑
MYC的转录，诱导癌细胞的凋亡。因此，原癌基因c
‑
MYC G
‑
四链体可以作为潜在的癌症治疗靶点。
[0004]c
‑
MYC基因的转录调节十分复杂，涉及多个启动元件。尽管目前国内外研究人员发现了一些靶点c
‑
MYC G/>‑
四链体的小分子配体，且部分以c
‑
MYC G
‑
四链体为靶点而设计的小分子化合物已经进入了二期临床阶段，然而，这些小分子配体由于毒性、选择性等原因，距离走向临床仍存在一定的距离，仍需要不断进行新的小分子配体结构设计。
[0005]本
技术介绍
中所陈述内容并不代表承认其属于已公开的现有技术。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种新的多芳基取代咪唑衍生物，该化合物能够对c
‑
MYC转录有效调控阻断。
[0007]本专利技术还提出一种上述多芳基取代咪唑衍生物的制备方法。
[0008]本专利技术还提出一种上述多芳基取代咪唑衍生物的应用。
[0009]根据本专利技术的一个方面，提出了多芳基取代咪唑衍生物，所述衍生物的结构式如式(I)、(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)所示：
[0010][0011]所述R1选自H、Me、OBn、(CH2)
n
OR6、(CH2O)
n
R6或R6中的任意一种；
[0012]所述R2选自(CH2)
n
R6、(CH2)
n
OR6或(CH2O)
n
R6中的任意一种；
[0013]所述R3选自(CH2)
n
OR6、(CH2O)
n
R6或R6中的任意一种；
[0014]所述R4选自H、NO2、NH2、卤素、(CH2)
n
NH2或(CH2O)
n
NH2中的任意一种；
[0015]所述R5选自(CH2)
n
OR6、(CH2O)
n
R6或R6中的任意一种；
[0016]其中，所述R1为OBn、(CH2)
n
OR6、(CH2O)
n
R6或R6中的任意一种时，所述R4为H；所述R1为Me时，所述R4为NO2、NH2、卤素、(CH2)
n
NH2或(CH2O)
n
NH2；
[0017]所述R6选自H、NH2、卤素、五元环或六元杂环基、单糖或乙酰化单糖中的任意一种；
[0018]n选自1
‑
10任意一个整数。
[0019]在本专利技术的一些实施方式中，所述单糖选自六碳单糖、五碳单糖、1,2
‑
原酸酯单糖、氨基六碳单糖或氨基五碳单糖中的任意一种；优选地，所述单糖选自葡萄糖、半乳糖、氨基葡萄糖、2
‑
三氟乙酰氨基葡萄糖、甘露糖或1,2
‑
原酸酯葡萄糖中的任意一种。
[0020]在本专利技术的一些实施方式中，所述乙酰化单糖选自氨基乙酰单糖、乙酰化六碳糖或乙酰化五碳糖中的任意一种；所述乙酰化单糖选自乙酰化葡萄糖、乙酰化半乳糖、乙酰化的2
‑
三氟乙酰氨基葡萄糖、乙酰化甘露糖、1,2
‑
原酸酯乙酰化葡萄糖或2
‑
三氟乙酰氨基葡萄糖中的任意一种。
[0021]根据本专利技术的一种优选的实施方式的衍生物，至少具有以下有益效果：该衍生物为多芳基取代咪唑与糖类偶联衍生物，多芳基取代咪唑化合物作为c
‑
MYC G
‑
四链体的特异性配体，其结构中的中心咪唑结构有利于与G四链体的负电中心结合，整个分子的平面结构通过Π
‑
Π堆叠于G
‑
四链体平面，甲基哌嗪部分可以与G
‑
四链体的沟槽中的磷酸骨架结合，咔唑部分据研究报道有利于结合c
‑
MYC G
‑
四链体，其中，糖部分可以作为癌细胞的靶向支架以及助溶剂，同时能够降低体内毒性。
[0022]根据本专利技术的另一个方面，提出了上述多芳基取代咪唑衍生物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0023]利用4,4'
‑
二氟苯偶酰与甲基哌嗪的反应产物制备所述多芳基取代咪唑衍生物。
[0024]在本专利技术的一些实施方式中，所述4,4'
‑
二氟苯偶酰与甲基哌嗪的反应产物和/或
[0025]在本专利技术的一些实施方式中，所述衍生物的结构式如式(I)或(Ⅱ)所示，利用化合物与胺类化合物、3
‑
甲醛N
‑
乙基咔唑或衍生物以及乙酸铵得到结构式如式(I)或(Ⅱ)所示的衍生物。
[0026]在本专利技术的一些实施方式中，所述衍生物的结构式如式(I)或(Ⅱ)所示，若所述衍生物的结构式如式(I)所示，所述制备方法包括如下步骤：S1、利用化合物与苯
胺类化合物、3
‑
甲醛N
‑
乙基咔唑以及乙酸铵制备结构式如式(I)
[0027]其中R1选自H、Me、OBn、(CH2)
n
OR6、(CH2O)
n
R6或R6中的任意一种；R6选自H、NH2、卤素、五元环或六元杂环基、单糖或乙酰化单糖中的任意一种；n选自1
‑
10任意一个整数；R4选自H；
[0028]S2、利用4,4'
‑
二氟苯偶酰与甲基哌嗪的反应产物制备利用制备结构式如式(I)所示的衍生物；
[0029]其中，R7为Me、(CH2)2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多芳基取代咪唑衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构式如式(I)、(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)所示：所述R1选自H、Me、OBn、(CH2)
n
OR6、(CH2O)
n
R6或R6中的任意一种；所述R2选自(CH2)
n
R6、(CH2)
n
OR6或(CH2O)
n R6中的任意一种；所述R3选自(CH2)
n
OR6、(CH2O)
n
R6或R6中的任意一种；所述R4选自H、NO2、NH2、卤素、(CH2)
n NH2或(CH2O)
n NH2中的任意一种；所述R5选自(CH2)
n OR6、(CH2O)
n R6或R6中的任意一种；其中，所述R1为OBn、(CH2)
n
OR6、(CH2O)
n R6或R6中的任意一种时，所述R4为H；所述R1为Me时，所述R4为NO2、NH2、卤素、(CH2)
n NH2或(CH2O)
n NH2；所述R6选自H、NH2、卤素、五元环或六元杂环基、单糖或乙酰化单糖中的任意一种；n选自1
‑
10任意一个整数。2.根据权利要求1所述的多芳基取代咪唑衍生物，其特征在于：所述单糖选自六碳单糖、五碳单糖、1,2
‑
原酸酯单糖、氨基六碳单糖或氨基五碳单糖中的任意一种；优选地，所述单糖选自葡萄糖、半乳糖、氨基葡萄糖、2
‑
三氟乙酰氨基葡萄糖、甘露糖或1,2
‑
原酸酯葡萄糖中的任意一种。3.根据权利要求1所述的多芳基取代咪唑衍生物，其特征在于：所述乙酰化单糖选自氨基乙酰单糖、乙酰化六碳糖或乙酰化五碳糖中的任意一种；所述乙酰化单糖选自乙酰化葡萄糖、乙酰化半乳糖、乙酰化的2
‑
三氟乙酰氨基葡萄糖、乙酰化甘露糖、1,2
‑
原酸酯乙酰化葡萄糖或2
‑
三氟乙酰氨基葡萄糖中的任意一种。4.一种如权利要求1至3任一项所述的多芳基取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄志纾，李茂林，谭嘉恒，陈硕斌，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：