乙酸α-细辛醇酯与α-细辛醇的合成方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，公开了乙酸α

【技术实现步骤摘要】
乙酸
α
‑
细辛醇酯与
α
‑
细辛醇的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，涉及一种可用于治疗或预防癫痫疾病的药物——乙酸α
‑
细辛醇酯与α
‑
细辛醇的合成方法；

技术介绍

[0002]α
‑
细辛醇(α
‑
asaronol)，化学名：反式
‑3‑
(2,4,5
‑
三甲氧基苯基)丙
‑2‑
烯基
‑1‑
醇(E
‑3‑
(2,4,5
‑
trimethoxyphenyl)prop
‑2‑
en
‑1‑
ol)，也被称为：反式
‑
3'
‑
羟基细辛脑(E
‑
3'
‑
hydroxyasarone)。α
‑
细辛醇是中药石菖蒲(Acorus calamus var.angustatus Besser)的活性成分之一，也是α
‑
细辛脑的代谢产物。药理学研究表明，α
‑
细辛醇对最大电惊厥诱发及戊四唑诱导的小鼠癫痫症状(Pharmacological Reports,2018,70(1),69.)及戊四唑诱导的斑马鱼癫痫症状有显著的抑制与缓解作用(Neuropharmacology,2020,162,107760.)，并对神经细胞有显著的保护作用(Phytochemistry,2020,170,112212.)，毒性显著低于α
‑
细辛脑(Pharmacological Reports,2018,70(1),69.)。
[0003]乙酸α
‑
细辛醇酯是α
‑
细辛醇一种酯化衍生物。药理学研究表明，乙酸α
‑
细辛醇酯对最大电惊厥诱发、戊四唑诱导的小鼠癫痫症状以及乳酸脱氢酶具有显著的抑制作用(Letters in Drug Design&Discovery,2020,17(7):891
‑
904)。
[0004]中国专利CN104529724A(专利号：ZL 201410692696.9)，及CN104529775A(专利号：ZL 201410699506.6)，均公开了一种由2,4,5
‑
三甲氧基苯甲醛与丙二酸亚异丙酯(麦氏酸，meldrum's acid)、脂肪醇在吡啶与哌啶的催化下脱羧得到反式2,4,5
‑
三甲氧基肉桂酸酯，再经还原剂还原得到α
‑
细辛醇的合成方法。共3步反应，总产率约为43％，其中硼氢化钠还原2,4,5
‑
三甲氧基肉桂酸酯不彻底，氢化铝锂与二异丁基氢化铝操作不方便，易于起火，反应温度低，对工业化生产α
‑
细辛醇产生一定的安全隐患。
[0005]文献(Letters in Drug Design&Discovery,2020,17(7):891
‑
904)报道了乙酸α
‑
细辛醇酯通过α
‑
细辛醇与乙酸酯化合成。但该方法需要首先获得α
‑
细辛醇，故成本较高。

技术实现思路

[0006]针对现有技术存在的上述不足，本专利技术的目的在于提供一种乙酸α
‑
细辛醇酯与α
‑
细辛醇的合成方法。
[0007]为实现以上目的，本专利技术一方面涉及一种乙酸α
‑
细辛醇酯的合成方法，采用如下技术方案：
[0008]乙酸α
‑
细辛醇酯的合成方法，包括以下反应：
[0009]反应1)：1,2,4
‑
三甲氧基苯与卤化物反应生成2,4,5
‑
三甲氧基卤苯，所述卤化物选自N
‑
氯代丁二酰亚胺(NCS)、N
‑
溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴素、N
‑
碘代丁二酰亚胺(NIS)或碘，所述2,4,5
‑
三甲氧基卤苯为2,4,5
‑
三甲氧基氯苯或2,4,5
‑
三甲氧基溴苯或2,4,5
‑
三甲氧基碘苯；
[0010]反应2)：2,4,5
‑
三甲氧基卤苯与乙酸烯丙酯经Heck反应合成乙酸α
‑
细辛醇酯
((E)
‑3‑
(2,4,5
‑
三甲氧基苯基)乙酸烯丙酯)。
[0011]所述乙酸α
‑
细辛醇酯的合成方法，反应式如下所示：
[0012][0013]上述反应式中的1为1,2,4
‑
三甲氧基苯；2a为2,4,5
‑
三甲氧基氯苯，2b为2,4,5
‑
三甲氧基溴苯，2c为2,4,5
‑
三甲氧基碘苯；3为乙酸α
‑
细辛醇酯((E)
‑3‑
(2,4,5
‑
三甲氧基苯基)乙酸烯丙酯)。
[0014]进一步，所述反应1)于第一有机溶剂中、在室温条件下进行，所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基乙二醇、1,4
‑
二氧六环、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的任意一种或两种以上的组合；所述第一有机溶剂，优选二氯甲烷或二氯乙烷。
[0015]优选的，所述反应1)中1,2,4
‑
三甲氧基苯与卤化物的物质的量比为1：(1～1.5)；优选1：(1.05～1.1)之间。
[0016]进一步，所述反应2)于第二有机溶剂、催化剂和碱性环境中，并在50℃～120℃条件下进行，所述第二有机溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、二甲基乙二醇、二乙基乙二醇、1,4
‑
二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中任意一种或两种以上的组合；优选的，反应2)在80℃～100℃条件下进行，优选，第二有机溶剂N,N
‑
二甲基甲酰胺。
[0017]优选的，所述反应2)中的碱性环境通过加入碱获得，所述反应2)中加入的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯(DBU)、二异丙基乙基胺、五甲基哌啶中的任意一种或两种以上的组合；优选的，反应2)中加入的碱为碳酸钠或三乙胺。
[0018]进一步地，所述反应2)中的催化剂选自四三苯基膦钯、醋酸钯、PdCl本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种乙酸α
‑
细辛醇酯的合成方法，其特征在于，包括以下反应：反应1)：1,2,4
‑
三甲氧基苯与卤化物反应生成2,4,5
‑
三甲氧基卤苯，所述卤化物选自N
‑
氯代丁二酰亚胺(NCS)、N
‑
溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴素、N
‑
碘代丁二酰亚胺(NIS)或碘，所述2,4,5
‑
三甲氧基卤苯为2,4,5
‑
三甲氧基氯苯或2,4,5
‑
三甲氧基溴苯或2,4,5
‑
三甲氧基碘苯；反应2)：2,4,5
‑
三甲氧基卤苯与乙酸烯丙酯经Heck反应合成乙酸α
‑
细辛醇酯((E)
‑3‑
(2,4,5
‑
三甲氧基苯基)乙酸烯丙酯)。2.根据权利要求1所述乙酸α
‑
细辛醇酯的合成方法，其特征在于，所述反应1)于第一有机溶剂中、在室温条件下进行，所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基乙二醇、1,4
‑
二氧六环、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的任意一种或两种以上的组合。3.根据权利要求1所述乙酸α
‑
细辛醇酯的合成方法，其特征在于，所述反应1)中1,2,4
‑
三甲氧基苯与卤化物的物质的量比为1：(1～1.5)。4.根据权利要求1所述乙酸α
‑
细辛醇酯的合成方法，其特征在于，所述反应2)于第二有机溶剂、催化剂和碱性环境中，并在50℃～120℃条件下进行，所述第二有机溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、二甲基乙二醇、二乙基乙二醇、1,4
‑
二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、N,N

【专利技术属性】
技术研发人员：张群正，王嗣昌，柯从玉，郑晓晖，白亚军，
申请(专利权)人：西北大学，
类型：发明
国别省市：