托法替尼缓释剂型、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了托法替尼缓释剂型、其制备方法及应用。本发明专利技术提供的托法替尼缓释剂型，其包括含药片芯和缓释包衣材料；所述的含药片芯，其包括以下组分：托法替尼原料药、促渗剂、助悬剂、粘合剂和润滑剂；所述的缓释包衣材料包含乙基纤维素和致孔剂。本发明专利技术的托法替尼缓释剂型方便携带、运输方便、稳定性好、方便服用，可使药物持续释放且其缓释效果达8小时，减少了患者的服药次数、并能与速释片剂达到相同的治疗效果，体内外相关性较好，提高用药的安全性和有效性，增强了患者使用的顺应性，市场化前景好。化前景好。化前景好。

【技术实现步骤摘要】
托法替尼缓释剂型、其制备方法及应用
[0001]本申请要求申请人于2020年2月26日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为202010120043.9，专利技术名称为“托法替尼缓释剂型、其制备方法及应用”的在先申请的优先权。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。


[0002]本专利技术属于药物制剂领域，涉及托法替尼缓释剂型、其制备方法及应用。

技术介绍

[0003]托法替尼用于治疗甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎，对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病有良好的治疗效应。枸橼酸托法替尼与其他传统抗风湿病药物相比，它不仅能够缓解症状，而且还能减缓或停止疾病的损害，作为一种口服型药物具有较大的优势。托法替尼化学名称为3
‑
((3R,4R)
‑4‑
甲基
‑3‑
[甲基
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
氨基]‑
哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
氧代
‑
丙腈，化学式为C
16
H
20
N6O，结构式如下：
[0004][0005]目前已有托法替尼快速释放片剂，其用量为5mg至10mg每日两次，服药剂量大且服药次数多，而枸橼酸托法替尼口服缓释剂型的优势在于减少了服药次数，通过缓释作用能达到良好的治疗效果，提高患者的顺应性。
[0006]CN105101952A专利文献中提出了一种枸橼酸托法替尼缓释片剂的制备方法，其托法替尼在1小时内溶出不超过30％，且在2.5小时溶出不少于35％且不超过75％，且在5小时内溶出不少于75％，制备工艺采用粉末直接压片，再使用丙酮和水作为溶剂进行包衣，通过激光打孔制备成缓释片剂。但其制备工艺中所使用的有机溶剂为丙酮，其有机溶剂浓度高达90％，环境污染严重，丙酮的化学性质较活泼，极度易燃且有刺激性，工业生产难度较大。因此，需要寻找更好的生产工艺制备托法替尼缓释剂型，以达到良好的治疗效果，环境友好并且能够提高可操作性和安全性。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中托法替尼缓释制剂工艺复杂、溶剂毒性大、操作不便、环境污染严重、不适合于工业化生产等缺陷，而提供了一种托法替尼缓释剂型、其制备方法及应用。本专利技术的托法替尼缓释剂型方便携带、运输方便、稳定性好、方便服用，可使药物持续释放且其缓释效果达8小时，减少了患者的服药次数、并能与速释片剂达到相同的治疗效果，体内外相关性较好，提高用药的安全性和有效性，增强了患者
使用的顺应性，市场化前景好。
[0008]本专利技术提供了一种托法替尼缓释剂型，其包括含药片芯和缓释包衣材料；所述的含药片芯包括以下组分：托法替尼原料药、促渗剂、助悬剂、粘合剂和润滑剂；所述的缓释包衣材料包含成膜材料(如乙基纤维素)和致孔剂。
[0009]根据本专利技术的实施方案，所述托法替尼缓释剂型为片剂。
[0010]根据本专利技术的实施方案，所述的托法替尼原料药可以选自托法替尼、托法替尼药用盐和托法替尼晶体中的一种或多种。例如，所述托法替尼药用盐为枸橼酸托法替尼。例如，所述的托法替尼可以为常规市售托法替尼原料药，或者参照相应的参考文献，例如专利文献CN108276414B、CN106146517A或CN108822112A等报道的制备方法，制备得到的托法替尼原料药。
[0011]根据本专利技术的实施方案，所述的托法替尼原料药的粒径为60目～150目，优选为120目～150目。
[0012]根据本专利技术的实施方案，所述的促渗剂是指本领域中已知的、可以提高渗透作用的物质，例如选自山梨醇、甘露醇、乳糖、氯化钠、枸橼酸中的一种或多种。其中，所述乳糖可以为本领域已知的市售乳糖试剂，优选为一水乳糖或无水乳糖，进一步优选为一水乳糖。
[0013]根据本专利技术的实施方案，所述的促渗剂的粒径为60目～150目，优选为80目～120目。
[0014]根据本专利技术的实施方案，所述的助悬剂是指本领域中已知的，能够增加分散介质的黏度，以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂；例如可以选自山梨醇、黄原胶和纤维素衍生物中的一种或多种；所述的纤维素衍生物(cellulose derivatives)是指，以纤维素高分子中的羟基与化学试剂发生酯化或醚化反应后的生成物。例如，所述的纤维素衍生物选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。
[0015]根据本专利技术的实施方案，所述的粘合剂是指本领域中已知的具有粘性的物质，例如可以选自聚乙烯醇、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。
[0016]根据本专利技术的实施方案，所述的润滑剂可以为本领域中已知的具有润滑作用的物质，例如选自胶态二氧化硅、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种。
[0017]根据本专利技术的实施方案，所述托法替尼缓释剂型的含药片芯不含崩解剂(如交联聚维酮)。
[0018]根据本专利技术的实施方案，所述的含药片芯中，所述的托法替尼原料药的含量为6.00％～12.00％，优选为7.00％～10.00％，例如为6.50％、7.50％、8.00％、8.50％、8.89％、9.00％、9.50％、11.00％、11.50％或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。
[0019]根据本专利技术的实施方案，所述的含药片芯中，所述的促渗剂的含量为45.00％～80.00％，优选为50.00％～80.00％，例如为48.00％、55.00％、56.12％、60.00％、65.00％、70.00％、75.00％、76.12％或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。
[0020]根据本专利技术的实施方案，所述的含药片芯中，所述的助悬剂的含量为5.00％～25.00％，优选为6.00％～20.00％，例如为6.00％、8.00％、10.00％、12.00％、14.00％、16.00％、16.50％、18.00％、20.00％、22.00％、24.00％或上述任意两个数值两两组合范围
内的任一点值。
[0021]根据本专利技术的实施方案，所述的含药片芯中，所述的粘合剂的含量为5.00％～20.00％，优选为6.00％～18.00％，例如为6.00％、8.00％、10.00％、12.00％、14.00％、15.00％、16.00％、17.50％或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。
[0022]根据本专利技术的实施方案，所述的含药片芯中，所述的润滑剂的含量为0.50％～2.00％，优选为0.80％～1.2％，例如为0.70％、0.75％、0.90％、1.00％、1.10％或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。
[0023]根据本专利技术的实施方案，所述的含药片芯优选包括以下组分：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种托法替尼缓释剂型，其特征在于：其包括含药片芯和缓释包衣材料；所述的含药片芯包括以下组分：托法替尼原料药、促渗剂、助悬剂、粘合剂和润滑剂；所述的缓释包衣材料包含成膜材料(例如乙基纤维素)和致孔剂。2.如权利要求1所述的托法替尼缓释剂型，其特征在于：所述的托法替尼原料药选自托法替尼、托法替尼药用盐和托法替尼晶体中的一种或多种。优选地，所述托法替尼药用盐为枸橼酸托法替尼。优选地，所述托法替尼缓释剂型为片剂。优选地，所述的托法替尼原料药的粒径为60目～150目；和/或，所述的促渗剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、氯化钠、枸橼酸中的一种或多种；和/或，所述的促渗剂的粒径为60目～150目；和/或，所述的助悬剂选自山梨醇、黄原胶和纤维素衍生物中的一种或多种；和/或，所述的粘合剂选自聚乙烯醇、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；和/或，所述的润滑剂选自胶态二氧化硅、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种；和/或，所述的致孔剂选自聚乙二醇、羟丙基纤维素和乳糖中的一种或多种；和/或，所述的致孔剂的粒径为50目～100目；和/或，所述的缓释包衣材料以缓释包衣溶液的形式使用或由缓释包衣溶液制成，优选所述的缓释包衣溶液包含缓释包衣材料和溶剂，所述的溶剂优选为乙醇水溶液。优选地，所述托法替尼缓释剂型的含药片芯不含崩解剂(如交联聚维酮)。优选的，所述的缓释包衣材料中，所述的成膜材料选自乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸甲酯共聚物、聚酰胺和聚乙烯中的一种或多种。3.如权利要求1或2所述的托法替尼缓释剂型，其特征在于：所述的托法替尼原料药的粒径为120目～150目；和/或，所述的乳糖为一水乳糖或无水乳糖；和/或，所述的促渗剂的粒径为80目～120目；和/或，所述的纤维素衍生物为羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；和/或，
所述的致孔剂的粒径为60目～80目；和/或，所述的乙醇水溶液中乙醇与水的质量比例为9:1～7:3，优选(9～7):(1～3)。4.如权利要求1
‑
3任一项所述的托法替尼缓释剂型，其特征在于：所述的含药片芯中，所述的托法替尼原料药的含量为6.00％～12.00％；和/或，所述的含药片芯中，所述的促渗剂的含量为45.00％～80.00％；和/或，所述的含药片芯中，所述的助悬剂的含量为5.00％～25.00％；和/或，所述的含药片芯中，所述的粘合剂的含量为5.00％～20.00％；和/或，所述的含药片芯中，所述的润滑剂的含量为0.50％～2.00％；和/或，所述的缓释包衣材料中，所述的成膜材料(如乙基纤维素)的含量为0.50％～3.00％；和/或，所述的缓释包衣材料中，所述的致孔剂的含量为0.50％～3.00％。5.如权利要求4所述的托法替尼缓释剂型，其特征在于：所述的含药片芯中，所述的托法替尼原料药的含量为7.00％～10.00％，和/或，所述的含药片芯中，所述的促渗剂的含量为50.00％～80.00％，和/或，所述的含药片芯中，所述的助悬剂的含量为6.00％～20.00％，和/或，所述的含药片芯中，所述的粘合剂的含量为6.00％～18.00％；和/或，所述的含药片芯中，所述的润滑剂的含量为0.80％～1.20％；和/或，所述的缓释包衣材料中，所述的成膜材料(如乙基纤维素)的含量为0.60％～2.80％；和/或，所述的缓释包衣材料中，所述的致孔剂的含量为0.60％～2.80％。优选地，所述的含药片芯包括以下组分：6.00％～12.00％的托法替尼原料药、45.00％～80.00％的促渗剂、5.00％～25.00％的助悬剂、5.00％～20.00％的粘合剂、0.50％～2.00％的润滑剂；各组分的含量以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯总质量的百分比；和/或，所述的缓释包衣溶液包括以下组分：0.50％～3.00％的乙基纤维素、0.50％～3.00％的致孔剂，94.00％～99.00％的乙醇水溶液；各组分的含量以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量分数占所述缓释包衣溶液总质量的百分比。
优选地，所述的含药片芯包括以下组分：7.00％～10.00％的枸橼酸托法替尼、50.00％～80.00％的促渗剂、6.00％～20.00％的助悬剂、6.00％～18.00％的粘合剂、0.80％～1.20％的润滑剂；各组分的含量以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量占含药片芯总质量的百分比；和/或，所述的缓释包衣溶液包括以下组分：0.60％～2.80％的乙基纤维素、0.60％～2.80％的致孔剂，94.00％～99.00％的乙醇水溶液；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量分数占所述缓释包衣溶液总质量的百分比。优选地，所述的缓释包衣溶液进一步优选包括组分：0.60％～2.80％的乙基纤维素、0.60％～2.80％的致孔剂，94.40％～98.80％的乙醇水溶液；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量分数占所述缓释包衣溶液总质量的百分比。6.如权利要求5所述的托法替尼缓释剂型，其特征在于：所述的含药片芯选自以下任一配方：配方
①
：8.89％的枸橼酸托法替尼、40.00％的山梨醇、36.12％的一水乳糖、8.00％的羟乙基纤维素、6.00％的共聚维酮和1.00％的硬脂酸镁；各组分以质量分数计，所述的质量分数是指单个组分的质量...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭桢，谢文凤，李洪，王婷婷，应述欢，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：