一种稳定的抗CSF-1R单克隆抗体的液体制剂及应用制造技术

本发明专利技术涉及一种稳定的抗CSF

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的抗CSF
‑
1R单克隆抗体的液体制剂及应用


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体的说，是关于一种稳定的抗CSF
‑
1R单克隆抗体的液体制剂及应用。

技术介绍

[0002]集落刺激因子1受体(CSF
‑
1R)，又称巨噬细胞集落刺激因子受体(M
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CSFR)和CD115(分化簇115)，是由CSF1R基因(也称为c
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FMS)编码的人类细胞表面蛋白。它是细胞因子集落刺激因子1的受体，属于III型受体酪氨酸激酶家族，由原癌基因c
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fms编码，蛋白结构包含胞内的激酶结构域和胞外由5个免疫球蛋白类似结构组成的配体结合区。CSF
‑
1R表达在单核吞噬细胞表面，对单核吞噬细胞的存活、增殖、分化起关键作用。并且CSF
‑
1R也高表达在许多种肿瘤细胞表面。例如，CSF
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1R表达与肿瘤组织大小和低存活密切相关。在卵巢癌和子宫内膜癌，northern杂交分析显示绝大多数肿瘤组织共表达CSF1和CSF
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1R，而正常的子宫内膜组织CSF
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1R表达很弱。CSF
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1R也表达于肿瘤浸润性巨噬细胞表面。
[0003]CSF
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1R的胞外区结合CSF
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1后，引发CSF
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1R受体二聚化和其胞内的自身磷酸化，从而起始胞内信号传递。异常的受体酪氨酸激酶III信号传递导致大量炎症疾病和癌症发生，提示胞内的RTK III型在先天和获得性免疫反应中起中心作用。例如，异常的CSF1R信号传递通常出现在诸如类风湿关节炎、动脉粥样硬化及肿瘤生长的多种人类疾病病理状态。
[0004]CSF1R信号也被证实在骨重塑中发挥生理作用。基因敲除CSF1或CSF1R的动物通常表现为骨硬化表型。长期以来，CSF1R抑制剂作为一种癌症、炎症性疾病或骨质疏松疾病的潜在疗法被深入研究。Pexidartinib，一种CSF1R的抑制剂，在治疗腱鞘巨细胞瘤的3期临床试验中展示出强劲的疗效。另外一种CSF1R抑制剂，Cabiralizumab,为一种靶向肿瘤相关巨噬细胞的单克隆抗体，正进行转移性胰腺癌的早期临床试验。另一种处于临床II期的药物JNJ
‑
40346527，为一种口服的CSF1R抑制剂，其作用机理为抑制巨噬细胞存活、增殖和分化。
[0005]单克隆抗体的本质是蛋白质，具有确定的一级、二级、三级和高级结构，这些特定的结构使蛋白质药物在体内发挥生物学功能。与传统化药小分子药物相比，复杂大分子蛋白药物的稳定性差，易导致结构和功能改变，进而影响药物的有效性和安全性。因此，开发稳定的制剂配方，是蛋白类药物开发的重要环节。

技术实现思路

[0006]本申请的专利技术人经过广泛的研究发现，抗CSF
‑
1R单克隆抗体与特定浓度的缓冲剂、稳定剂、非离子表面活性剂组成的液体制剂在pH为5～6的条件下，在外观、不溶性微粒检测、40℃下放置一个月后的SEC纯度、以及25℃下以及2～8℃条件下分别放置3个月后的SEC纯度等方面均具有优异的稳定性。因此，本专利技术的首要目的是提供一种稳定的抗CSF
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1R单克隆抗体的液体制剂，以解决现有的抗CSF
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1R单克隆抗体的稳定性差、容易导致结构和功能改变的问题；本专利技术的第二个目的是提供该抗CSF
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1R单克隆抗体的液体制剂的应用。
[0007]为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]本专利技术的第一个方面是提供一种稳定的抗CSF
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1R单克隆抗体的液体制剂，包括如下浓度的组分：
[0009][0010]根据本专利技术，所述的抗CSF
‑
1R单克隆抗体包含含LCDR1、LCDR2和LCDR3序列的轻链可变区和含HCDR1、HCDR2和HCDR3序列的重链可变区，所述LCDR1的序列、LCDR2的序列、LCDR3的序列、HCDR1的序列、HCDR2的序列、HCDR3的序列分别如SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.10所示。
[0011]根据本专利技术，所述的抗CSF
‑
1R单克隆抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO.11所示，重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO.12所示。
[0012]根据本专利技术，所述的抗CSF
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1R单克隆抗体的轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，重链的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示。
[0013]根据本专利技术，所述缓冲剂为枸椽酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、组氨酸盐酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂中的一种或多种的混合物，优选为组氨酸盐酸盐缓冲剂，所述的缓冲剂的浓度优选为20mM。
[0014]根据本专利技术，所述的稳定剂为非还原糖、多元醇、氨基酸中的一种或多种的混合物。
[0015]进一步的，所述的非还原糖为蔗糖、海藻糖中的一种或多种的混合物。
[0016]优选的，所述的非还原糖为蔗糖。
[0017]进一步的，所述的多元醇为山梨醇、甘露醇中的一种或多种的混合物。
[0018]优选的，所述的多元醇为山梨醇。
[0019]根据本专利技术，所述的非离子表面活性剂为聚山梨酯20、聚山梨酯80中的至少一种。
[0020]优选的，所述的非离子表面活性剂为聚山梨酯80。
[0021]优选的，所述的液体制剂的pH值为5.5。
[0022]根据本专利技术，所述液体制剂包括如下浓度的组分：
[0023][0024]优选的，所述液体制剂包括如下浓度的组分：
[0025][0026]本专利技术的第二方面是提供一种用于制备治疗CSF
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1R介导的疾病的生物制剂，包括上述所述的抗CSF
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1R单克隆抗体的液体制剂，所述疾病为癌症、炎症性疾病或骨质疏松疾病。
[0027]本专利技术的稳定的抗CSF
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1R单克隆抗体的液体制剂，其有益效果是：稳定性好，在40℃剧烈条件下，可以稳定保存1个月，且SEC
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HPLC纯度检测显示抗CSF
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1R单克隆抗体纯度高于98.0％以上。因此本专利技术的抗CSF
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1R单克隆抗体的液体制剂能够提供抗CSF
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1R单克隆抗体A的储存与用药稳定性，具有广阔的工业应用前景。
具体实施方式
[0028]以下结合具体实施例，对本专利技术的稳定的抗CSF
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1R单克隆抗体的液体制剂作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本专利技术而非用于限定本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种稳定的抗CSF
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1R单克隆抗体的液体制剂，其特征在于，所述液体制剂包括如下浓度的组分：2.如权利要求1所述的抗CSF
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1R单克隆抗体的液体制剂，其特征在于，所述的抗CSF
‑
1R单克隆抗体包含含LCDR1、LCDR2和LCDR3序列的轻链可变区和含HCDR1、HCDR2和HCDR3序列的重链可变区，所述LCDR1的序列、LCDR2的序列、LCDR3的序列、HCDR1的序列、HCDR2的序列、HCDR3的序列分别如SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.10所示。3.如权利要求1所述的抗CSF
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1R单克隆抗体的液体制剂，其特征在于，所述的抗CSF
‑
1R单克隆抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO.11所示，重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO.12所示。4.如权利要求1所述的抗CSF
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1R单克隆抗体的液体制剂，其特征在于，所述的抗CSF
‑
1R单克隆抗体的轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，重链的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示。5.如权利要求1所述的抗CSF
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【专利技术属性】
技术研发人员：肖则灵，黄应峰，
申请(专利权)人：宝船生物医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：