一种靶向CD11b受体的PET显像剂及其标记前体及其制备方法、组合物和用途技术

本发明专利技术涉及一种靶向CD11b受体的PET显像剂及其标记前体及其制备方法、组合物和用途。其中，靶向CD11b受体的PET显像剂具有如下所示结构：与现有技术相比，本发明专利技术首次进行了

【技术实现步骤摘要】
一种靶向CD11b受体的PET显像剂及其标记前体及其制备方法、组合物和用途


[0001]本专利技术涉及放射性药物化学
，具体涉及一种靶向CD11b受体的PET显像剂及其标记前体及其制备方法、组合物和用途

技术介绍

[0002]CD11b(Mac
‑
1，αMβ2)是一种在肿瘤微环境中髓系细胞膜表面上高度表达的白介素受体。CD11b在炎症条件下对白细胞的粘附，跨内皮迁移和组织募集中发挥了重要的作用。肿瘤微环境中的髓系细胞包括中性粒细胞，肿瘤相关的树突细胞以及肿瘤抑制细胞群，肿瘤相关的巨噬细胞。CD11b在髓样细胞中具有明显的特异性且丰度较高，通过对受体的抑制可以减少在肿瘤微环境中髓样细胞的浸润。因此，靶向CD11b分子探针用于胃癌的PET成像可通过靶向肿瘤浸润的髓细胞，对胃癌进行诊断。
[0003]胃癌具有较高死亡率，主要是由于疾病早期缺乏有效的检测信息和药物治疗。因此，早期诊断和准确评估对于治疗决策和预后至关重要。正电子发射断层扫描(Positron Emission Tomography，PET)是目前在活体检测肿瘤和疾病发生发展的最佳影像学设备，能实现对细胞代谢和功能的高分辨率显像，从分子水平对人体的生理、生化过程进行无创、三维、动态研究。PET检查依赖于光谱性或者特异性的靶向正电子显像剂在目标器官的代谢、吸收。
18
F
‑
FDG是目前PET最常用的显像剂，目前，
18
F
‑
FDG在胃癌的诊断中受部分组织类型的影响，诊断效果存在差异，因此寻求新的靶点对胃癌的诊断意义重大。
[0004]目前在对CD11b抗体的放射性标记研究中，由于抗体分子量较大，体内代谢时间长，因此常用长半衰期核素标记，但是，抗体直接与长半衰期核素标记会对非靶器官产生不必要的辐射损伤。预靶向策略通过分别向体内注射抗体和放射性配体来减少非靶组织的放射剂量。1,2,4,5
‑
四嗪(1,2,4,5
‑
terazine,Tz)和反式
‑
环辛烯(Trans
‑
cyslooctene,TCO)之间的反电子需求[4+2]Diels
‑
Alder环加成(inverse electron demend[4+2]Diels
‑
Alder cycloaddition,IEDDA)生物正交点击化学系统已在体内预靶向PET成像中引起了极大关注，可以有效的降低正常组织的辐射剂量，提高肿瘤与正常组织的吸收比。预定位策略结合了单克隆抗体的高靶向特异性以及短半衰期核素低辐射剂量的优点，影像对比度高，对正常组织辐射损伤小。在预定位成像中，首先注射TCO连接的抗体，待抗体在靶位点积累一段时间后注入小分子放射性配体，与TCO发生化学反应，由于其分子量较小迅速从血液中清除，降低了显像背景的放射性聚集。而作为生物偶联的工具，IEDDA点击反应速率快，效率高，已被用于核医学预定位显像并显示出较好的应用前景。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种靶向CD11b受体的PET显像剂及其标记前体及其制备方法、组合物和用途，代谢稳定，与CD11b受体结合性好，且易于合成。
[0006]本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种靶向CD11b受体的PET显像剂标
记前体，具有如下所示结构：
[0007][0008]记为NOTA
‑
Polypeptide
‑
PEG
11
‑
Tz。
[0009]标记前体的全称为：
[0010][2
‑
S
‑
(4
‑
isothiocyanatobenzyl)
‑
1,4,7
‑
triazacyclononane
‑
1,4,7
‑
triacetic
‑
acid]‑
Polype ptide
‑
HO(CH2CH2O)
11
H
‑
[3
‑
(4
‑
benzylamino)
‑
1,2,4,5
‑
tetrazine]。
[0011]本专利技术设计使用NOTA作为
68
Ga最佳螯合剂，Polypeptide以及PEG
11
均为亲水性分子，标记前体具有较高的亲水性，且通过泌尿系统排泄，有效的降低腹部的本底，有利于胃癌肿瘤的显影，并且该前体可以与Ga
‑
68在常温下迅速反应，标记简单。
[0012]一种上述靶向CD11b受体的PET显像剂标记前体的制备方法，在搅拌下，往化合物1的DMF溶液中依次加入N,N
‑
二异丙基乙胺，并调节使其pH>7，然后再加入化合物5，在室温搅拌1小时，收集目标馏分，冻干得到所述的显像剂标记前体；
[0013]所述的化合物1具有如下所示结构：
[0014][0015]所述的化合物5具有如下所示结构：
[0016][0017]优选地，反应过程中采用LC/MS监测化合物5的含量变化，当化合物5完全消耗完成后，反应溶液直接用反相制备HPLC纯化(含有0.1％TFA H2O/CH3CN,C
‑
18柱)，收集目标馏分，冻干得到显像剂标记前体，产品性状为红色固体。
[0018]进一步地，所述的化合物1的制备方法包括：以Rink Amide MBHA树脂为起始原料，按照固相合成的方法依次连接具有Fmoc保护的氨基酸，进行接肽反应，得到Ploypeptide，
其间依次脱去Fmoc保护基团，连接PEG
12
‑
OH以及p
‑
SCN
‑
Bn
‑
NOTA，构建化合物1；
[0019]所述的Ploypeptide中Fmoc保护的氨基酸依次为：Fmoc
‑
Dde
‑
Lys
‑
OH、Fmoc
‑
Glu(OtBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Arg(Pbf)
‑
OH、Fmoc
‑
Glu(OtBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Arg(Pbf)
‑
OH。
[0020]更进一步地，所述的化合物1的制备方法具体包括以下步骤：
[0021](1)称取Rink Amide MBHA树脂(0.175mmol，1.11g)到固相管中，加入DMF，惰性气体鼓吹1小时后用DMF洗涤树脂三次，加入含有20wt％piperidine的DMF溶液，惰性气体鼓吹0.5小时后用DMF洗涤树脂五次，向树脂中加入本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向CD11b受体的PET显像剂标记前体，其特征在于，具有如下所示结构：记为NOTA
‑
Polypeptide
‑
PEG
11
‑
Tz。2.一种如权利要求1所述的靶向CD11b受体的PET显像剂标记前体的制备方法，其特征在于，在搅拌下，往化合物1的DMF溶液中加入N,N
‑
二异丙基乙胺，并调节使其pH>7，然后再加入化合物5，在室温下搅拌，得到所述的显像剂标记前体；所述的化合物1具有如下所示结构：所述的化合物5具有如下所示结构：3.根据权利要求2所述的靶向CD11b受体的PET显像剂标记前体的制备方法，其特征在于，所述的化合物1的制备方法包括：以Rink Amide MBHA树脂为起始原料，按照固相合成的方法依次连接具有Fmoc保护的氨基酸，进行接肽反应，得到Ploypeptide，其间依次脱去Fmoc保护基团，连接PEG
12
‑
OH以及p
‑
SCN
‑
Bn
‑
NOTA，构建化合物1；所述的Ploypeptide中Fmoc保护的氨基酸依次为：Fmoc
‑
Dde
‑
Lys
‑
OH、Fmoc
‑
Glu(OtBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Arg(Pbf)
‑
OH、Fmoc
‑
Glu(OtBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Arg(Pbf)
‑
OH。4.根据权利要求3所述的靶向CD11b受体的PET显像剂标记前体的制备方法，其特征在于，所述的化合物1的制备方法具体包括以下步骤：(1)称取Rink Amide MBHA树脂到固相管中，加入DMF，惰性气体鼓吹后用DMF洗涤树脂，加入含有20wt％piperidine的DMF溶液，惰性气体鼓吹后用DMF洗涤树脂，向树脂中加入Fmoc
‑
Dde
‑
Lys
‑
OH，加入DMF混合均匀，加入缩合剂HBTU和碱DIEA，惰性气体鼓吹反应后用DMF洗涤树脂；
(2)向树脂中加入Fmoc
‑
PEG
12
‑
OH，加入DMF混合均匀，再加入缩合剂HBTU和碱DIEA，惰性气体鼓吹反应后用DMF洗涤树脂；(3)向树脂中加入(Boc)2O和碱DIEA，惰性气体鼓吹反应后用DMF洗涤树脂；(4)向树脂中加入De
‑
Dde和含有0.3wt％N2H4·
H2O的DMF溶液，混匀，惰性气体鼓吹反应后用DMF洗涤树脂；(5)向树脂中依次加入Fmoc
‑
Glu(OtBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Arg(Pbf)
‑
OH、Fmoc
‑
Glu(OtBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Arg(Pbf)
‑
OH、Fmoc
...

【专利技术属性】
技术研发人员：程登峰，张颖颖，王婷婷，石岱，石洪成，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：