包含TNO155和瑞博西尼的药物组合制造技术

本发明专利技术涉及包含TNO155和瑞博西尼的药物组合；包含所述药物组合的药物组合物；以及在治疗或预防SHP2抑制剂与CDK4/6抑制组合是例如在治疗癌症中有益的病症中使用此类组合和组合物的方法。组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含TNO155和瑞博西尼的药物组合


[0001]本专利技术涉及包含TNO155和瑞博西尼的药物组合；包含所述药物组合的药物组合物；以及在治疗或预防其中SHP2抑制与CDK4/6抑制组合是有益的病症中、例如在治疗癌症中使用此类组合和组合物的方法。

技术介绍

[0002]TNO155是含有蛋白酪氨酸磷酸酶
‑
2(SHP2，由PTPN11基因编码)的口服生物可利用的Src同源
‑
2结构域变构抑制剂，所述蛋白酪氨酸磷酸酶
‑
2将来自激活的受体酪氨酸激酶(RTK)的信号转导到下游途径(包括丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径)。SHP2还涉及免疫检查点和细胞因子受体信号传导。TNO155已在多种RTK依赖性人癌细胞系和体内肿瘤异种移植物中显示出功效。
[0003]细胞周期蛋白D蛋白在癌细胞分裂中起关键作用并且与CDK4和CDK6蛋白激酶复合以通过高磷酸化和激活视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)促进G1进展。瑞博西尼抑制pRb的CDK4/6特异性磷酸化，从而阻止G1期中的细胞周期进程。细胞周期蛋白D1是突变EGFR和其他RTK下游信号传导的效应物，表明细胞周期蛋白D1
‑
CDK4/6轴在RTK的下游增殖中起重要作用。
[0004]与单独使用单一药剂相比，本专利技术的组合TNO155和瑞博西尼在治疗以下中显示出改善的功效：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了药物组合，所述药物组合包含：
[0006](a)SHP2抑制剂，所述抑制剂选自：(3S，4S)
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(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧杂
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑4‑
胺(TNO155)或其药学上可接受的盐，具有以下结构：
[0007]和
[0008]8‑
(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)硫代)吡嗪
‑2‑
基)
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑1‑
胺或其药学上可接受的盐，具有以下结构：
[0009]以及
[0010](b)7
‑
环戊基
‑
N，N
‑
二甲基
‑2‑
((5
‑
(哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑
7H
‑
吡咯并[2，3
‑
d]嘧啶
‑6‑
甲酰胺(瑞博西尼)或其药学上可接受的盐，具有以下结构：
[0011][0012]TNO155或其药学上可接受的盐和瑞博西尼或其药学上可接受的盐的组合在本文中也称为“本专利技术的组合”。
[0013]在本专利技术的组合的另一个实施例中，TNO155或其药学上可接受的盐和瑞博西尼或其药学上可接受的盐是在相同配制品中。
[0014]在本专利技术的组合的另一个实施例中，TNO155或其药学上可接受的盐和瑞博西尼或其药学上可接受的盐是在分开的配制品中。
[0015]在另一个实施例中，本专利技术的组合用于同时或依序(以任何顺序)施用。
[0016]在另一个实施例中是用于治疗或预防有需要的受试者中的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本专利技术的组合。
[0017]在所述方法的另一个实施例中，癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌。
[0018]在所述方法的另一个实施例中，癌症选自结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌和非小细胞肺癌。
[0019]在所述方法的另一个实施例中，癌症是肾细胞癌。
[0020]在另一个实施例中，本专利技术的组合提供了在制造用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌。
[0021]在另一个实施例中是药物组合物，所述药物组合物包含本专利技术的组合。
[0022]在另一个实施例中，药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
附图说明
[0023]图1：TNO155和robociclib在EGFR
mut NSCLC细胞中的体外组合益处。
[0024]图2：在EGFR
mut
NSCLC细胞中，TNO155阻止瑞博西尼诱导的细胞周期蛋白D1积累。
[0025]图3：SHP2i(TNO155和LWS391)和瑞博西尼在NSCLC和CRC细胞系中具有组合益处。
[0026]图4：在PTX研究中，TNO155和瑞博西尼在多种适应症中比任一单一药剂更有效。
[0027]定义
[0028]除非另外说明，否则上文和下文中使用的通用术语优选在本披露的上下文中具有以下含义，其中无论在什么情况下使用的更通用的术语可以彼此独立地由更具体的定义代替或保留，从而定义本专利技术的更详细实施例。
[0029]如本文所用的，术语“受试者”或“患者”旨在包括易于患有癌症或任何障碍(直接或间接涉及癌症)或受其折磨的动物。受试者的实例包括哺乳动物，例如人、猿、猴、狗、乳牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在一个实施例中，受试者是人，
例如患有癌症、具有患癌症的风险或可能易于患有癌症的人。
[0030]如本文所用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括解除、减轻或缓解受试者的至少一种症状或者实现疾病进展延迟的治疗。例如，治疗可以是减少一种或几种障碍的症状，或者完全根除障碍(如癌症)。在本披露的含义范围内，术语“治疗”还表示阻止、延迟发作(即在疾病的临床表现之前的时间段)和/或降低疾病发展或疾病恶化的风险。
[0031]除非另外指明，否则术语“包含”和“包括”在本文中以其开放式和非限制性的含义使用。
[0032]除非本文另外指明或明显与上下文矛盾，否则在描述本专利技术的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)，术语“一个”、“一种”和“所述”以及类似的指示词应当被解释为涵盖单数和复数这两者。当复数形式用于化合物、盐等时，这也意指单数的化合物、盐等。
[0033]术语“组合疗法”或“与......组合”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗在本披露中描述的病症或障碍(例如癌症)。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如以具有固定比率的活性成分的单一胶囊施用。可替代地，这种施用涵盖在多个容器中或在每本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括将药物组合物与第二治疗剂组合施用于有需要的受试者，所述药物组合物包含(3S，4S)
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(6
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氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧杂
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑4‑
胺或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中将(3S，4S)
‑8‑
(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧杂
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑4‑
胺或其药学上可接受的盐和所述第二治疗剂同时地、分开地或在一段时间内施用。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中施用于所述有需要的受试者的(3S，4S)
‑8‑
(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧杂
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑4‑
胺或其药学上可接受的盐的量对治疗所述癌症是有效的。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中施用于所述有需要的受试者的(3S，4S)
‑8‑
(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧杂
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑4‑
胺或其药学上可接受的盐和第二治疗剂的量对治疗所述癌症是有效的。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是CDK4/6抑制剂。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是7
‑
环戊基
‑
N，N
‑
二甲基
‑2‑
((5
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(哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
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7H
‑
吡咯并[2，3
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d]嘧啶
‑6‑
甲酰胺或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中将(3S，4S)
‑8‑
(6
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氨基
‑5‑
((2
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氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧杂
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑4‑
胺以约1.5mg/天、或3mg/天、或6mg/天、或10mg/天、或20mg/天、或30mg/天、或40mg/天、或50mg/天、或60mg/天的剂量口服施用。9.根据权利要求8所述的方法，其中将7
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环戊基
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N，N
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二甲基
‑2‑
((5
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(哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)氨基)
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7H
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吡咯并[2，3
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d]嘧啶
‑6‑
甲酰胺以约100mg/天、或200mg/天、或300mg/天、或400mg/天、或500mg/天、或600mg/天的剂量口服施用。10.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：YN，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：