一种治疗骨肿瘤的细胞靶向多肽及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于生物药物研发领域，具体涉及一种治疗骨肿瘤的细胞靶向多肽及其制备方法和应用。所述多肽具有如式Ⅰ所示的结构；式Ⅰ为Dm

【技术实现步骤摘要】
一种治疗骨肿瘤的细胞靶向多肽及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种治疗骨肿瘤的细胞靶向多肽及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]恶性骨肿瘤是一种常见且难以治愈的肿瘤，仍然是临床上的一大难题。手术和化疗是骨肿瘤临床治疗的主要方法。手术可以延长骨肿瘤患者的生命周期，但手术边缘或小病灶可能导致肿瘤复发。化疗是骨肿瘤治疗中常用的术后辅助治疗手段。临床上使用的化疗药物通常采用全身给药的方法，缺乏靶向性，因此不能在骨肿瘤处达到有效的治疗浓度，导致化疗效果不佳。此外，化疗副作用严重，易产生耐药性。骨微环境为肿瘤细胞的募集、生存和发展提供了肥沃的土壤。骨微环境中的肿瘤细胞分泌细胞因子刺激破骨细胞的发生，成熟的破骨细胞吸收骨基质释放生长因子，促进肿瘤生长，在肿瘤细胞增殖和骨吸收之间形成恶性循环，骨微环境也为恶性骨肿瘤的临床化疗提供了“屏障”。这是因为骨髓基质细胞产生的基质细胞衍生因子
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1和白细胞介素
‑
6介导肿瘤细胞的归巢、生存和增殖，而整合素介导的粘附在这种保护性环境中隔离肿瘤细胞。这种“屏障”效应使得肿瘤靶向分子难以进一步靶向骨肿瘤细胞。光热治疗已经被认为是一种非常有前途的肿瘤治疗方法，聚多巴胺(PDA)纳米粒子是一类光热转换效率高、生物相容性极好的纳米粒子，但其体内的非特异性分布限制了进一步的应用。阿霉素(DOX)是常用的抗肿瘤药物，但其严重的毒副作用例如心脏毒性限制了其进一步应用。因此，开发出一种有效稳定的具有骨肿瘤细胞靶向作用且同时可以减少药物毒副作用的纳米载体是非常重要的。

技术实现思路

[0003]鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种治疗骨肿瘤的细胞靶向多肽及其制备方法和用途，用于解决现有技术中骨肿瘤细胞靶向药物存在的安全性和有效性不能兼顾的问题。
[0004]为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术是通过包括以下技术方案获得的。
[0005]本专利技术第一方面，提供了一种分离的多肽，所述多肽具有如式Ⅰ所示的结构：
[0006]Dm
‑
X
‑
Rn
‑
C
ꢀꢀꢀꢀ
式Ⅰ，
[0007]式Ⅰ中，m为天冬氨酸的数量，6≤m≤10；n为精氨酸的数量，6≤n≤10，所述X为能够被MMP识别并剪切的多肽片段。
[0008]根据上述所述的多肽，m为8，n为8。
[0009]根据上述所述的多肽，所述X的氨基酸序列选自以下中的任一种：
[0010]KCQGWIGQPGCK
ꢀꢀꢀ
SEQ ID NO.1，
[0011]CQGWIGQPGC
ꢀꢀꢀꢀꢀ
SEQ ID NO.2，
[0012]QGWIGQPG
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
SEQ ID NO.3，
[0013]CQGWIGQPGCK
ꢀꢀꢀꢀ
SEQ ID NO.4，
[0014]KCQGWIGQPG
ꢀꢀꢀꢀꢀ
SEQ ID NO.5，
[0015]CQGWIGQPG
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
SEQ ID NO.6，
[0016]GWIGQPGCK
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
SEQ ID NO.7，
[0017]GWIGQP
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
SEQ ID NO.8。
[0018]本申请还公开了一种采用如上述所述的多肽修饰的复合粒子，所述复合粒子为采用如上述所述多肽修饰的聚多巴胺或聚多巴胺纳米复合粒子；所述聚多巴胺纳米复合粒子以金属有机框架为内核，以聚多巴胺为外层。
[0019]根据上述所述的复合粒子，所述聚多巴胺纳米复合粒子的尺寸为80～200nm。
[0020]根据上述所述的复合粒子，所述金属有机框架是聚多巴胺与Mn
2+
和Co
3+
通过配位键自组装形成的具有分子内空隙的杂化材料。
[0021]根据上述所述的复合粒子，所述多肽与所述聚多巴胺或聚多巴胺纳米复合粒子的摩尔比为 (5～100)：1。
[0022]根据上述所述的复合粒子，所述聚多巴胺纳米复合粒子的制备方法为：Mn(COO)2·
4H2O、 K3[Co(CN)6]和多巴胺盐酸盐在碱性和有溶剂存在的条件下发生反应。
[0023]根据上述所述的复合粒子，所述溶剂为乙醇或乙醇水溶液。
[0024]根据上述所述的复合粒子，Mn(COO)2·
4H2O、K3[Co(CN)6]和多巴胺盐酸盐的摩尔比为1: (1～3)：(1～3)。
[0025]本专利技术还公开了一种如上述所述的复合粒子的制备方法，所述多肽与聚多巴胺或聚多巴胺纳米复合粒子混合。
[0026]本申请还公开了如上述所述多肽、如上述所述的复合粒子用作骨肿瘤细胞靶向药物载体或在制备骨肿瘤治疗药物中的用途。
[0027]本申请还公开了一种骨肿瘤细胞靶向药物的载体，所述载体包括如上述所述多肽和如上述所述的复合粒子中的一种或两种。由于复合粒子中含有的金属离子如Mn
2+
，可以有效增强骨肿瘤的MRI加权信号，由此，本申请中的聚多巴胺纳米复合粒子为骨肿瘤的MRI造影剂，非常适合用于骨肿瘤的光热治疗或者或者光热
‑
化疗协同治疗中。
[0028]本申请还公开了一种骨肿瘤细胞靶向的药物组合物，至少包括：
[0029]治疗骨肿瘤的有效成分和载体，所述载体被包括如上述所述多肽和如上述所述的复合粒子中的一种或两种修饰。
[0030]根据上述所述的药物组合物，所述治疗骨肿瘤的有效成分为阿霉素。
[0031]本申请中所述骨肿瘤包括原发骨肿瘤和继发骨肿瘤。原发骨肿瘤包括：骨肉瘤、尤文肉瘤、纤维肉瘤等。继发骨肿瘤是在身体的其他部位生长的肿瘤转移到骨的肿瘤。包括：乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、肾癌和膀胱癌等。
[0032]与现有技术相比，本专利技术主要有以下有益效果：
[0033]1.现有技术只能单独靶向骨或者肿瘤细胞，单独骨靶向会导致纳米粒子无法从骨上脱落下来，存在潜在的毒性。因骨髓基质细胞产生的基质细胞衍生因子
‑
1和白细胞介素
‑
6 介导肿瘤细胞的归巢、生存和增殖，而整合素介导的粘附在这种保护性环境中隔离肿瘤细胞。这种“屏障”效应使得单独肿瘤靶向分子难以进一步靶向骨肿瘤细胞，容易脱靶。本专利技术设计合成的骨肿瘤细胞靶向肽前端的寡聚天冬氨酸序列可以先靶向到骨肿瘤的骨破损界面，然后通过骨肿瘤分泌的基质金属蛋白酶MMP剪切中间X这一多肽片段，暴露出末端由
ENZYMOLOGY，Vol.304，Chromatin(P.M.Wassarman and A.P.Wolffe，eds.)，AcademicPress，San Diego，1999；和METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY，Vol.119，Chr本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种分离的多肽，其特征在于，所述的多肽具有如式Ⅰ所示的结构：Dm
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X
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Rn
‑
C式Ⅰ，式Ⅰ中，所述m为天冬氨酸的数量，6≤m≤10；所述n为精氨酸的数量，6≤n≤10，所述X为能够被MMP识别并剪切的多肽片段。2.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于，m为8，n为8；和/或，所述X的氨基酸序列选自以下任一种：KCQGWIGQPGCK SEQ ID NO.1，CQGWIGQPGC SEQ ID NO.2，QGWIGQPG SEQ ID NO.3，CQGWIGQPGCK SEQ ID NO.4，KCQGWIGQPG SEQ ID NO.5，CQGWIGQPG SEQ ID NO.6，GWIGQPGCK SEQ ID NO.7，GWIGQP SEQ ID NO.8。3.一种采用如权利要求1～2任一项所述的多肽修饰的复合粒子，其特征在于，所述复合粒子为采用如权利要求1～2任一项所述多肽修饰的聚多巴胺或聚多巴胺纳米复合粒子；所述聚多巴胺纳米复合粒子以金属有机框架为内核，以聚多巴胺为外层。4.根据权利要求3所述的复合粒子，其特征在于，所述聚多巴胺纳米复合粒子的尺寸为80～200nm；和/或，所述多肽与所述聚...

【专利技术属性】
技术研发人员：林开利，王仡桐，崔金婕，王旭东，张雷，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属第九人民医院，
类型：发明
国别省市：