一种FG4592在制备防治缺血再灌注损伤导致的慢性肾脏病药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种FG4592在制备防治缺血再灌注损伤导致的慢性肾脏病药物中的应用，其特征在于，为缺血再灌注损伤导致的慢性肾脏病提供一种新的候选化合物；所述FG4592是一种HIF脯氨酰羟化酶活性抑制剂。而且，可以是将FG4592制成慢性肾脏病药物的组合物。具体的可以是FG4592促进肾脏血管新生，减轻缺血再灌注损伤导致的肾脏氧化应激，降低肾脏纤维化水平。本发明专利技术拓展了FG4592的应用范围，将其作为防治缺血再灌注损伤导致的慢性肾脏病的候选化合物开发应用。化合物开发应用。化合物开发应用。

【技术实现步骤摘要】
一种FG4592在制备防治缺血再灌注损伤导致的慢性肾脏病药物中的应用


[0001]本专利技术涉及FG4592(Roxadustat)在制备药物中的应用，具体涉及FG4592在制备缺血再灌注导致的慢性肾脏病药物中的一种新的应用。

技术介绍

[0002]肾脏缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury，IRI)是由于肾脏血液供给不足随后恢复血液灌注后，肾脏功能无法恢复正常，甚至加重其功能障碍及结构损伤的病理现象。肾脏由于其组织功能及结构特点，对氧的需求量高，是对IRI敏感的器官之一。临床上，肾脏IRI常发生于肾移植、休克后微循环再通、以及心脏手术术后，是造成急性肾损伤的主要原因之一，致死率占住院患者的20％，且存活的病人中也有19％
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31％最终演变为慢性肾病甚至终末期肾病，给家庭和社会带来沉重的负担。因此，肾脏IRI导致的慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)转变已经成为重要的公共健康问题，但临床上尚无理想措施来抑制肾脏缺血再灌注损伤向CKD进展。
[0003]肾脏缺血再灌注损伤病理生理学机制复杂，已报道与自由基损伤、炎症作用、微循环障碍及间质纤维化等有关。IRI导致肾小管上皮细胞钙超载，活性氧增多，导致肾小管上皮细胞受损，启动细胞死亡程序(如凋亡、焦亡，坏死等)激活。此外，受损伤的肾小管上皮细胞炎症因子释放增加，进一步促进免疫细胞(如巨噬细胞)的炎症浸润，增加肾脏局部组织的炎性反应，加重肾损伤。缺血再灌注过程中除了肾小管损伤以外，血管内皮细胞也在自由基及炎症作用下受损，导致微循环障碍。由于毛细血管缺乏再生能力，因此肾脏组织在缺血再灌注之后的较长时间内无法得到充分的血流灌注，组织仍处在缺血缺氧的状态，继续加重损伤。肾缺血再灌注后肾小管上皮细胞损伤，炎症因子释放，免疫细胞浸润以及微循环障碍均会导致肾纤维化。
[0004]缺氧诱导因子(Hypoxia
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inducible factors，HIFs)是在缺氧条件下稳定表达的具有转录活性的核转录因子，其可以通过调控数百个靶基因，诸如促红细胞生成素(EPO)，血管内皮生长因子(VEGFA)，超氧化物歧化酶2抗原(SOD2)，葡萄糖转运体(GLUT1，GLUT3)及多种糖酵解酶等的表达，使细胞具备适应低氧的环境。已有研究表明，在缺血再灌注导致的慢性肾脏病小鼠模型中，肾脏组织中HIF1α表达上调；且缺血再灌注损伤后敲除肾小管HIF1α则肾脏纤维化及血管损伤程度加重。这表明，稳定HIF1α的表达，对缺血再灌注损伤导致的慢性肾脏病具有重要保护作用。目前的研究认为，抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶可以减少HIFs的泛素化降解，起到稳定HIFs表达的作用。FG4592(Roxadustat，罗沙司他)为一种HIF脯氨酰羟化酶活性的抑制剂，已报道其可以通过稳定HIFs表达，促进EPO生成，从而达到促红细胞生成的作用，目前该药物已经国家药监局批准在华上市用于治疗治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症。除此以外，有研究及专利表明，FG4592可以通过抑制肾小管上皮细胞凋亡及炎症，在顺铂诱导的急性肾损伤中发挥保护作用。但目前尚无证据表明FG4592具有防治缺血再灌注损伤导致慢性肾脏病的作用。本专利技术运用单侧缺血再灌注模型小鼠，
于急性损伤期之后(3天后)给予FG4592(10mg/kg/天)连续腹腔注射治疗18天，结果发现FG4592可以通过促进肾脏血管新生，增加肾脏抗氧化酶的表达，显著改善缺血再灌注导致的肾脏纤维化。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术提供了一种FG4592在制备防治缺血再灌注损伤导致的慢性肾脏病药物中的应用，其特征在于，为缺血再灌注损伤导致的慢性肾脏病提供一种新的候选化合物；可以是将FG4592制成慢性肾脏病药物的组合物；所述FG4592是一种HIF脯氨酰羟化酶活性抑制剂。
[0006]所述的FG4592在制备防治缺血再灌注损伤导致的慢性肾脏病药物中的应用，具体的可以是FG4592促进肾脏血管新生，减轻缺血再灌注损伤导致的肾脏氧化应激，降低肾脏纤维化水平。
[0007]FG
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4592目前已经由国家药监局批准在华上市，用于治疗治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症。经过实验验证其安全性好，无明显肝脏、肾脏及心脏毒副作用。本专利技术拓展了FG
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4592的应用范围，将其作为防治缺血再灌注损伤导致的慢性肾脏病的候选化合物开发应用。
附图说明
[0008]图1A显示FG4592在治疗剂量10mg/kg下不影响正常小鼠体重
[0009]图1B显示FG4592在治疗剂量下不影响正常小鼠肝功能标志物血清谷丙转氨酶(ALT)的浓度；
[0010]图1C显示FG4592在治疗剂量下不影响正常小鼠肝、心功能标志物血清谷草转氨酶(AST)的浓度；
[0011]图1D显示FG4592在治疗剂量下不影响正常小鼠肾功能标志物血清尿素氮(BUN)的浓度；
[0012]图1E显示FG4592在治疗剂量下不影响正常小鼠肾功能标志物血清肌酐(sCr)的浓度；
[0013]图1F显示FG4592在治疗剂量下不影响正常小鼠心功能标志物血清乳酸脱氢酶(LDH)的浓度。
[0014]图2A显示FG4592显著增加单侧缺血再灌注小鼠肾脏HIF1α、血管内皮生成因子(VEGFA)和及其受体(VEGFR1)的表达水平；
[0015]图2B显示各组小鼠肾脏HIF1α、VEGFA和VEGFR1蛋白表达的相对定量分析结果；
[0016]图2C显示各组小鼠肾脏组织血管内皮生物标志物CD31免疫组化检测镜下图。
[0017]图3A显示FG4592显著增加小鼠血管内皮细胞MAEC中HIF1α、VEGFA和VEGFR1表达水平；
[0018]图3B使用荧光素酶报告基因检测方法证明FG4592可增加小鼠血管内皮细胞MAEC中VEGFA的启动子转录；
[0019]图3C显示FG4592显著增加小鼠血管内皮细胞MAEC血管形成。
[0020]图4A显示FG4592显著增加单侧缺血再灌注小鼠抗氧化酶SOD2和HO
‑
1表达水平；
[0021]图4B显示各组小鼠SOD2蛋白表达的相对定量分析结果；
[0022]图4C显示各组小鼠HO
‑
1蛋白表达的相对定量分析结果；
[0023]图4D显示了各组小鼠肾脏组织SOD2免疫组化检测镜下图；
[0024]图4E显示了FG4592显著降低单侧缺血再灌注小鼠肾脏组织氧化应激(脂质过氧化物MDA)水平；
[0025]图4F显示FG4592显著增加小鼠肾小管上皮细胞SOD2和HO
‑
1表达水平；
[0026]图4G使用荧光素酶报告基因检测方法证明FG4592可增加小鼠肾小管上皮细胞mPTC中SOD2的启动子转录。
[0027]图5A显示各组小鼠肾脏组织马松染本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种FG4592在制备防治缺血再灌注损伤导致的慢性肾脏病药物中的应用，其特征在于，为缺血再灌注损伤导致的慢性肾脏病提供一种新的候选化合物；可以是将FG4592制成慢性肾脏病药物的组合物；所述FG4592是一种HIF脯氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴梦秋，张爱华，贾占军，李树珍，公伟，于婧，于晓文，杨运文，游然，陈维宜，
申请(专利权)人：南京市儿童医院，
类型：发明
国别省市：