一种由芳香族C-N/O/Cl/Br/I键还原为芳香族C-H/D的方法技术

一种由芳香族C

【技术实现步骤摘要】
一种由芳香族C
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N/O/Cl/Br/I键还原为芳香族C
‑
H/D的方法


[0001]本专利技术涉及一种芳香族或氘代芳香族化合物的合成方法，属于化学领域。

技术介绍

[0002]氘代化合物自1951年首次被科学家发现可显著改善其体内代谢特征后成为了新药研发的研究热点。碳氘键无毒无放射性，又比碳氢键稳定，能延长药物的半衰期，降低治疗剂量。2017年氘代丁苯那嗪成为第一例被美国食品药品监督管理局正式批准的氘代药物，之后全球各大科研院所及跨国药企正在如火如荼地投入氘代药物的研发当中。
[0003]芳香族化合物是药物分子中最常见的药效基团之一，其芳环通常连有多种芳香族C
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杂键，如C
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O/N/Cl/Br/I等，因此，开发一种通过定点裂解芳香族C
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杂键，将其还原为C
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H键或者C
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D键的方法对于药物的后期定点衍生物至关重要。
[0004]目前，已报道的裂解芳香族C
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杂键从而转化为氘代芳香族化合物方法有以下缺点：一，芳香族C
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N的还原及氘代反应通常需要转化为不稳定、高温容易爆炸的重氮盐中间体（Org. Lett., 2016, 18, 3342
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3345）；二，芳香族C
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O的还原或氘代反应需要过渡金属或强酸、强碱条件，其成本高昂、存在过渡金属残留或官能团兼容性较差的问题(Chem Rev, 2020, 120, 10454
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10515)；三，存在选择性较低、多位点被氘代的问题，无法满足药物研发中定点氘代的要求(J. Labelled Compd. Radiopharm. 2020, 1
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12)；四，目前的还原及氘代体系一般只对某一种芳香族C
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杂键有效，没有能针对多种芳香族C
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杂键进行氘代的平台体系。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的是现有合成方法需要制备易爆中间体、或需要使用腐蚀性强的碱金属、或使用昂贵的过渡金属/配体/催化剂导致成本高昂、操作复杂的技术问题。
[0006]为了解决现有的方法无法实现多种芳香Ar
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杂键还原及氘代的技术问题，本专利技术采用如下技术方案：一种由芳香族C
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N/O/Cl/Br/I键还原为芳香族C
‑
H/D的方法，包括以下步骤：先用碱和溶剂在适当温度下进行反应，在空气或惰性气体体系下，利用光诱导芳香族C
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N/O/Cl/Br/I键还原或氘代，合成芳香族化合物或氘代芳香族化合物；化学式如下：上述各式中：所述Ar为取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环芳香基；所述Ar
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N为芳香季铵盐；所述Ar
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O为芳香三氟磺酸酯。
[0007]所述碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠或4
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二甲氨基吡啶。
[0008]所述碱的用量为0～5当量。
126.5, 123.7, 118.8, 105.8, 55.4。
[0029]实施例十一：向10 mL的石英反应管中依次加入化合物A
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4 (0.2 mmol), Na3PO
4.
12 H2O (0.1 mmol, 38 mg), 4
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二甲氨基吡啶 (0.4 mmol, 49 mg)、DMF (4 mL)，在紫外灯（254 nm，32 W）照射下室温搅拌反应20小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B
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6，产率为55%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H). 13
C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.5, 152.3, 133.5, 126.6, 125.9, 123.44, 122.1。
[0030]实施例十二：向10 mL石英反应管中依次加入化合物A
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3 (0.1 mmol), Na3PO (0.1 mmol, 16 mg), 4
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二甲氨基吡啶 (0.2 mmol, 24 mg)、DMSO
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d
6 (0.5 mL)，在紫外灯（254 nm，32 W）照射下室温搅拌反应24小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B
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7，产率为60%，氘代率为99%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.7 Hz, 1H). 13
C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 150.4, 148.2, 135.9 (t, J = 24.9 Hz), 129.6, 129.4, 128.3, 127.8, 126.6, 121.0。
[0031]实施例十三：向10 mL的石英反应管中依次加入化合物A
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5 (0.2 mmol), Na3PO
4.
12 H2O (0.1 mmol, 38 mg), 4
‑
二甲氨基吡啶 (0.4 mmol, 49 mg)、DMF (4 mL)，在紫外灯（254 nm，32 W）照射下室温搅拌反应20小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B
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2，产率为66%。
[0032]实施例十四：
向10 mL充满氩气的石英反应管中依次加入化合物A
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5 (0.1 mmol), Na3PO (0.1 mmol, 16 mg), 4
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二甲氨基吡啶 (0.5 mmol, 60 mg)、DMSO
‑
d
6 (0.5 mL)，在紫外灯（254 nm，32 W）照射下室温搅拌反应24小时后，以石油醚：乙酸乙酯100:1～10:1为洗脱剂通过柱层析分离纯化得到化合物B
‑
7，产率为69%，氘代率为97%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 4H). 13
C NMR (101本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种由芳香族C
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N/O/Cl/Br/I键还原为芳香族C
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H/D的方法，其特征在于：它包括以下步骤：先用碱和溶剂在适当温度下进行反应，在空气或惰性气体体系下，利用光诱导芳香族C
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N/O/Cl/Br/I键还原或氘代，合成芳香族化合物或氘代芳香族化合物；化学式如下：上述各式中：所述Ar为取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环芳香基；所述Ar
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N为芳香季铵盐；所述Ar
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O为芳香三氟磺酸酯。2.根据权利要求1所述由芳香族C
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N/O/Cl/Br/I键还原为芳香族C
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H/D的方法，其特征在于：所述碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠或4
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二甲氨基吡啶。3.根据权利要求1所述由芳香族C
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【专利技术属性】
技术研发人员：姚秋丽，鄢伯钰，
申请(专利权)人：遵义医科大学，
类型：发明
国别省市：