一种NGR修饰的紫草素纳米胶束及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开一种NGR修饰的紫草素纳米胶束及其制备方法与应用。所述纳米胶束包括：NGR

【技术实现步骤摘要】
一种NGR修饰的紫草素纳米胶束及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及变应性鼻炎治疗
，尤其涉及一种NGR修饰的紫草素纳米胶束及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]本专利技术
技术介绍
中公开的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]变应性鼻炎(allergicrhinitis，AR)是一种由IgE介导的炎症反应引起的鼻黏膜炎症性疾病，以鼻塞、流涕、打喷嚏和鼻痒为特征。AR对患者感知的健康状况的影响是巨大的。此外，AR已被证明是导致多种疾病的重要危险因素。现在已经清楚，AR中的过敏性炎症与Th2淋巴细胞有关，Th2淋巴细胞是一种响应于识别吸入过敏原而分泌IL
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4、IL
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5、IL
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13和GM
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CSF的效应物。树突状细胞(DCs)可以根据外部环境激活幼稚T细胞选择性分化为Th1或Th2亚群，这被认为在AR的发生和维持中起重要作用。此外，树突状细胞是鼻粘膜免疫极化的主要驱动因素，通过树突状细胞前体(pre
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DCs)的分化过程调节DCs的成熟是炎症性鼻病的潜在治疗靶点。目前治疗AR的药物主要是口服和鼻用抗组胺药，急性AR治疗需要短期使用α
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模拟药物和鼻内糖皮质激素。虽然这些对AR治疗有一定的作用，部分可能是通过调节DC的功能发挥其疗效，但具体机制尚不清楚。目前，临床上仍缺乏专门针对DC的特定疗法。
[0004]紫草素(shikonin，SHI)是从中药紫草中分离得到的天然萘醌类化合物，具有抗炎、抗肿瘤、调节免疫、抗菌等多种药理作用。然而，SHI的临床应用受到溶解度差、保留时间短和生物利用度低的生物活性特性的限制。因此，本专利技术认为：为了更好地发挥SHI对过敏性疾病的抗炎作用，提高其生物利用度和安全性，迫切需要一种高效的SHI传递系统。

技术实现思路

[0005]针对上述的问题，本专利技术提出一种NGR修饰的紫草素纳米胶束及其制备方法与应用，该NGR
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SHI
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PM可通过靶向PARP的NF
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κB途径为体外和体内靶向治疗AR提供平台，可作为治疗AR的新策略。为实现上述目的，本专利技术公开如下技术方案：
[0006]在本专利技术的第一方面，公开一种NGR修饰的紫草素纳米胶束(NGR
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SHI
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PM)，包括：NGR
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PEG
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PDLLA(NGR
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PM)和紫草素(SHI)，其中，所述NGR
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PEG
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PDLLA的化学结构式如式1所示，所述紫草素的化学结构式如式2所示：
[0007][0008]所述式1中，由于PEG为混合物，其分子量不定，因此用m和n(非定值)表示。
[0009]进一步地，所述NGR
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SHI
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PM为核壳式结构，其中，所述NGR
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PEG
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PDLLA的亲水端PEG在外部组成亲水性外壳，疏水端在内部形成空腔，所述紫草素被包裹在该空腔中形成核壳式结构。
[0010]进一步地，所述NGR
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SHI
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PM中紫草素的载药量为4.8～5.0％，质量百分数。
[0011]在本专利技术的第二方面，公开一种NGR修饰的紫草素纳米胶束(NGR
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SHI
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PM)的制备方法，包括如下步骤：
[0012](1)NGR
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PEG
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PDLLA的制备：将NHS
‑
PEG
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PDLLA和NGR溶解在溶剂中后孵育，然后除去混合液中未结合的肽，即得。
[0013](2)将mPEG
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PDLLA、NGR
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PEG
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PDLLA溶解在溶剂中，然后加入SHI，再除去反应液中的所述溶剂，得到薄膜状的SHI
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共聚物基质，备用。
[0014](3)在所述SHI
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共聚物基质中加入生理盐水，经超声或水化反应后，去除反应液中的沉淀物，即得NGR
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SHI
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PM。
[0015]进一步地，步骤(1)中，所述NHS
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PEG
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PDLLA和NGR的摩尔比为1:1～1:2。
[0016]进一步地，步骤(1)中，所述溶剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺等，且溶剂的pH调节为碱性，优选地，所述pH＝8.0～9.0。
[0017]进一步地，步骤(1)中，将所述混合液置于透析袋中去除未结合的肽。
[0018]进一步地，步骤(2)中，所述NGR
‑
PEG
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PDLLA和SHI的摩尔比为2.4～2.6:1。
[0019]进一步地，步骤(2)中，所述溶剂包括乙腈、无水乙醇、甲醇等中的任意一种。
[0020]进一步地，步骤(3)中，所述超声反应的时间为1～3min，超声功率为80～130W，超声处理有助于纳米胶束的自组装形成。
[0021]进一步地，步骤(3)中，所述水化反应在加热条件下进行，加热温度范围为56～65℃，时间为30min。
[0022]进一步地，步骤(3)中，采用膜过滤器过滤以去除SHI沉淀物，优选地，所述膜过滤
器的孔径不大于0.22μm。
[0023]在本专利技术的第三方面，公开所述NGR修饰的紫草素纳米胶束在医药、生物等领域中的应用，尤其是作为变应性鼻炎(AR)的治疗药物。
[0024]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0025]聚合物胶束是具有疏水核和亲水壳的自组装纳米粒子，其作为药物载体具有载药范围广、结构稳定、停留时间长、副作用小等特点。本专利技术采用聚合物胶束来增强SHI以靶向树突细胞，从而改善AR的治疗。在此基础上，本专利技术的研究策略是通过提高SHI的渗透性和在体内的停留时间来增加SHI在树突细胞中的积累。然而，纳米颗粒很容易被一些吞噬细胞清除，包括肝脏、脾脏、淋巴结(LN)、肾脏和血液中的单核细胞和巨噬细胞，这是药物控制输送的关键。为了开发用于增强DC靶向的合成结构，在炎症性疾病中过度表达的独特分子标记，本专利技术通过含有Asn
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Gly
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Arg(NGR)基序的肽增强对DCs的靶向，该肽可以识别CD13可以改善靶向免疫治疗，并为过敏性鼻炎提供治疗。
[0026]本专利技术认为SHI能够通过调节鼻粘膜DCs的功能参与AR的治疗，克服SHI递送和治疗功效的局限性问题，而且本专利技术发现NGR偶联的PEG
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b
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种NGR修饰的紫草素纳米胶束，其包括：NGR
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PEG
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PDLLA和紫草素，其中，所述NGR
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PEG
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PDLLA的化学结构式如式1所示，所述紫草素的化学结构式如式2所示：2.根据权利要求1所述的NGR修饰的紫草素纳米胶束，其特征在于，所述NGR
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SHI
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PM为核壳式结构。3.根据权利要求2所述的NGR修饰的紫草素纳米胶束，其特征在于，所述NGR
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PEG
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PDLLA的亲水端PEG在外部组成亲水性外壳，疏水端在内部形成空腔，所述紫草素被包裹在该空腔中形成核壳式结构。4.根据权利要求1
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3任一项所述的NGR修饰的紫草素纳米胶束，其特征在于，所述NGR
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SHI
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PM中紫草素的载药量为4.8～5.0％，质量百分数。5.一种NGR修饰的紫草素纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)NGR
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PEG
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PDLLA的制备：将NHS
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PEG
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PDLLA和NGR溶解在溶剂中后孵育，然后除去混合液中未结合的肽，即得；(2)将mPEG
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PDLLA、NGR
‑
PEG
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PDLLA溶解在溶剂中，然后加入SHI，再除去反应液中的所述溶剂，得SHI
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共聚物基质；(3)在所述SHI
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...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏明，刘成程，赵苗青，齐雯雯，杜宏杰，郑雪，
申请(专利权)人：山东第一医科大学附属省立医院山东省立医院，
类型：发明
国别省市：