一种抗癌药物喜树碱用载体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种抗癌药物喜树碱用载体及其制备方法和应用，载体为：聚乳酸

【技术实现步骤摘要】
一种抗癌药物喜树碱用载体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物载体
，涉及一种抗癌药物喜树碱用载体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]随着科技与经济的发展，环境恶化、食品安全和社会压力等问题促使了恶性肿瘤的高增长率。恶性肿瘤严重威胁人类的身心健康，目前临床治疗仍然以小分子药物化疗为主，然而许多抗癌药物存在难溶于水、稳定性差等缺陷，改善这些药物的水溶性，减小药物毒副作用是临床应用的关键。
[0003]喜树碱是从我国南方的特有植物喜树中提取分离得到的一个喹啉生物碱，对包括乳腺肿瘤在内的广谱恶性肿瘤具有抑制作用。喜树碱是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，能够抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞凋亡。但是喜树碱的水溶性差，内酯环不稳定，具有严重的毒副作用，因此，在临床上的应用受到了限制。为此，人们开发研究了多种药物传递载体，如脂质体，胶束，纳米粒等，以增强药物水溶性，降低毒副作用，提高药物的生物利用率。
[0004]壳聚糖是甲壳素脱乙酰基产生的一种丰富的天然多糖，具有良好的生物降解性、生物相容性和无毒性。尽管壳聚糖具有很多优良性质，但由于其溶解性差和不可控的药物释放，限制了其应用。O
‑
羧甲基壳聚糖是一种常见的水溶性壳聚糖衍生物，许多研究证明，羧甲基壳聚糖与壳聚糖具有类似的性质，如无毒性，生物相容性和生物降解性，并且可以制成具有优异水溶性的载药纳米颗粒。
[0005]油酸是长链不饱和脂肪酸，主要来源于自然界，以甘油酯的形式存在于动植物油脂中。油酸有顺反异构体，天然油酸都是顺式结构(反式结构人体不能吸收)，对软化血管有一定效用，在人和动物的新陈代谢过程中起着重要作用。
[0006]聚乳酸是以乳酸为主要原料聚合得到的聚酯类聚合物，具有优异的生物相容性，可降解性和机械性能，被广泛应用于生物医学领域。但是，聚乳酸受限于其疏水性，所以，引入亲水部分是很必要的，可以调节所得共聚物的理化性质。
[0007]聚合物胶束是由两亲性嵌段共聚物或接枝共聚物在非共价键力的驱动下自组装形成的一种微观纳米结构，具有疏水性内核与亲水性外壳的特殊核壳结构。在非常低的浓度条件下，两亲性共聚物分子自由分散在水溶液中；随着浓度增加，疏水链段与环境中水分子之间排斥作用增强，达到临界胶束浓度(CMC)时，两亲性共聚物自组装得到胶束，疏水药物则依靠与胶束内核间的疏水相互作用而进入胶束内部。胶束具有良好的热力学和动力学稳定性，自组装形成的载药胶束能够使药物在体内循环过程中长时间保持较高浓度，减少药物损失，降低药物的毒副作用。
[0008]已知技术基本是只接枝或嵌段一种疏水链段，用来改性亲水聚合物，自组装形成两亲性聚合物胶束，作为疏水药物的载体，但是现有技术对于抗癌药物喜树碱的载药量最高只能达到10wt％，因为喜树碱有很强的疏水性，而且毒副作用大，所以改善喜树碱的水溶性，降低其毒副作用对于提高治疗效果，发挥喜树碱最大的抗癌作用具有很重要的意义。据
资料显示，很多研究人员都在尝试用不同的药物递送系统作为喜树碱的载体，但是载药量都达不到预期的效果。
[0009]因此，开发出一种可以显著提高喜树碱的载药量的载体具有十分重要的意义。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的是解决现有技术中存在的问题，提供一种抗癌药物喜树碱用载体及其制备方法和应用。本专利技术基于已有的技术和抗癌药物的疏水性质，尝试接枝两种疏水链段，改性亲水羧甲基壳聚糖，从而合成两亲性接枝共聚物，自组装形成具有疏水性内核与亲水性外壳的特殊核壳结构的胶束，作为抗癌药物喜树碱的载体。疏水药物依靠与胶束内核间的疏水相互作用而进入胶束内部从而提高聚合物胶束的载药量，实验数据显示，本专利技术载药量最高达到了21.24％，从实验结果可以看出，接枝双疏水链段的两亲性聚合物胶束载药量明显得到了提高。
[0011]为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0012]一种抗癌药物喜树碱用载体，为聚乳酸
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O
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羧甲基壳聚糖
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油酸聚合物，且结构式如下：
[0013][0014]式中，m和n为聚合度，n的取值范围为184～368，m的取值范围为13～28。
[0015]本专利技术的抗癌药物喜树碱用载体为两亲性接枝共聚物，该两亲性接枝共聚物同时具有亲水链段和疏水链段，在水溶液中达到临界胶束浓度时，自组装形成具有疏水性内核与亲水性外壳的特殊核壳结构的胶束。因为两亲性聚合物在分子链上具有亲水链段和疏水链段，对脂溶性药物有很好的增溶作用，本专利技术通过合成胶束提高了抗癌药物喜树碱的水溶性。
[0016]作为优选的技术方案：
[0017]如上所述的一种抗癌药物喜树碱用载体的制备方法，包括如下步骤：
[0018](1)将活化后的油酸溶液加入O
‑
羧甲基壳聚糖溶液中反应，制得O
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羧甲基壳聚糖
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油酸聚合物；O
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羧甲基壳聚糖
‑
油酸聚合物上O
‑
羧甲基壳聚糖上的氨基被油酸取代，取代度为10.24～13.56％(测试方法:核磁氢谱(1H
‑
NMR)；计算方法：根据核磁氢谱(1H
‑
NMR)的积分标准峰计算取代度)，取代度是根据物质的摩尔比例来的，最大比例1:1，与后期两亲性有关，后期的两亲性就是根据疏水链段和亲水链段来的；
[0019](2)活化O
‑
羧甲基壳聚糖
‑
油酸聚合物中O
‑
羧甲基壳聚糖上的羧基，得到聚合物溶
液；
[0020](3)将聚乳酸溶液加入聚合物溶液中反应，得到聚乳酸
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O
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羧甲基壳聚糖
‑
油酸聚合物；聚乳酸
‑
O
‑
羧甲基壳聚糖
‑
油酸聚合物中，O
‑
羧甲基壳聚糖上的羧基被聚乳酸取代，取代度为8.17～10.24％(测试方法:核磁氢谱(1H
‑
NMR)；计算方法：根据核磁氢谱(1H
‑
NMR)的积分标准峰计算取代度)，取代度是根据物质的摩尔比例来的，最大比例1:1，与后期两亲性有关，后期的两亲性就是根据疏水链段和亲水链段来的。
[0021]本专利技术在O
‑
羧甲基壳聚糖上先接枝油酸，再接枝聚乳酸，因为油酸是小分子，聚乳酸是大分子聚合物，先接枝油酸对于后期接枝聚乳酸的空间位阻能小一些。
[0022]如上所述的一种抗癌药物喜树碱用载体，活化后的油酸溶液是指：先按照质量体积比为50～350mg:40mL将油酸溶于无水乙醇中，然后加入相当于油酸1.2～1.5倍摩尔量的1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和相当于油酸1.2～1.5倍摩尔量的N
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羟基琥珀酰亚胺，搅拌1～2h使完全溶解本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗癌药物喜树碱用载体，其特征是：为聚乳酸
‑
O
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羧甲基壳聚糖
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油酸聚合物，且结构式如下：式中，n的取值范围为184～368，m的取值范围为13～28。2.根据权利要求1所述的一种抗癌药物喜树碱用载体的制备方法，其特征是包括如下步骤：(1)将活化后的油酸溶液加入O
‑
羧甲基壳聚糖溶液中反应，制得O
‑
羧甲基壳聚糖
‑
油酸聚合物；O
‑
羧甲基壳聚糖
‑
油酸聚合物上O
‑
羧甲基壳聚糖上的氨基被油酸取代，取代度为10.24～13.56％；(2)活化O
‑
羧甲基壳聚糖
‑
油酸聚合物中O
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羧甲基壳聚糖上的羧基，得到聚合物溶液；(3)将聚乳酸溶液加入聚合物溶液中反应，得到聚乳酸
‑
O
‑
羧甲基壳聚糖
‑
油酸聚合物；聚乳酸
‑
O
‑
羧甲基壳聚糖
‑
油酸聚合物中，O
‑
羧甲基壳聚糖上的羧基被聚乳酸取代，取代度为8.17～10.24％。3.根据权利要求2所述的一种抗癌药物喜树碱用载体的制备方法，其特征在于，活化后的油酸溶液是指：先按照质量体积比为50～350mg:40mL将油酸溶于无水乙醇中，然后加入相当于油酸1.2～1.5倍摩尔量的1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和相当于油酸1.2～1.5倍摩尔量的N
‑
羟基琥珀酰亚胺，使完全溶解，即得到活化后的油酸溶液；O
‑
羧甲基壳聚糖溶液是指：称取O
‑
羧甲基壳聚糖溶于蒸馏水中，二者的质量体积比为25～50mg:3～6mL，搅拌使O
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羧甲基壳聚糖充分溶胀并溶解，然后回流冷凝，即得到O
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羧甲基壳聚糖溶液。4.根据权利要求2所述的一种抗癌药物喜树碱用载体的制备方法，其特征在于，步骤(1)的具体过程为：按照活化后的油酸与O
‑
羧甲基壳聚糖的质量比0.25～1:1，将活化后的油酸溶液在搅拌下滴加入O
‑
羧甲基壳聚糖溶液中，反应4～8h，然后冷却至室温，继续搅拌10～16h，用透析水透析，然后冷冻干燥，冷冻干燥的产物经洗涤得到O
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羧甲基壳聚糖
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【专利技术属性】
技术研发人员：陆杰，张江浩，李因文，付宇佳，张蕾蕾，曹娇娇，
申请(专利权)人：上海工程技术大学，
类型：发明
国别省市：