用于中和冠状病毒的人工多肽、制备方法及药物组合物技术

本发明专利技术提供了一种用于中和冠状病毒的人工多肽的制备方法。所述制备方法包括使用非天然氨基酸或盐桥对受体多肽的氨基酸序列中的氨基酸进行至少两次替换。本发明专利技术的所述制备方法使用冠状病毒S蛋白的受体作为所述受体多肽的来源，并使用所述非天然氨基酸或所述盐桥对所述受体多肽的氨基酸序列中的氨基酸进行至少两次替换，以使所述人工多肽具有至少两个非天然氨基酸侧链或至少两个盐桥，有利于提高所述人工多肽的α螺旋稳定性，进而提高人工多肽与冠状病毒的结合能力以及代谢稳定性，从而抑制冠状病毒与人体细胞的ACE2结合并阻止冠状病毒的细胞侵入和复制传播。本发明专利技术还提供了通过所述制备方法得到的人工多肽以及包含所述人工多肽的药物组合物。人工多肽的药物组合物。人工多肽的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
用于中和冠状病毒的人工多肽、制备方法及药物组合物


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及用于中和冠状病毒的人工多肽、 制备方法及药物组合物。

技术介绍

[0002]目前新冠病毒广泛蔓延，但尚无针对病毒的疫苗或特异性治疗方法。因此， 迫切需要安全有效治疗和预防新冠病毒感染的药物和疫苗。
[0003]ACE2是一种跨膜糖蛋白，属于羧肽酶的同源物羧肽酶生成血管紧张素II， 是肾素血管紧张素系统的主要活性肽。对SARS病毒的研究表明，病毒S蛋白 的S1亚基内的受体结合域能够与人的ACE2结合，使得ACE2成为SARS病毒 的受体。授权公告号为CN1914226B的中国专利提供了一种能够中和SARS病 毒的单克隆抗体，以抑制SARS病毒S蛋白的S1区域与ACE2的结合。
[0004]目前的研究表明，SARS
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CoV
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2的细胞表面受体同SARS病毒的细胞表面受 体一样均为ACE2。由于蛋白间的相互作用在许多生物过程中扮演着重要的角 色。在蛋白
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蛋白相互作用的过程中，α螺旋和β折叠二级结构是参与蛋白之间 相互作用的主要接触面单元。近年来，用化学合成方式得到高活性、高选择性 的合成多肽类药物已经成为新的研究热点。然而，多肽与作用蛋白的结合能力 通常较弱，普通的线性多肽不能透过细胞膜且易被蛋白酶水解，可能与多肽在 溶液中不能稳定形成α螺旋构象相关。
[0005]因此，亟待获得靶向冠状病毒S蛋白与人体ACE2受体之间相互作用的， 高活性、高选择性的ACE2合成多肽类药物，以解决现有技术中存在的上述问 题。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种用于中和冠状病毒的人工多肽及其制备方法，以 及包含所述人工多肽的药物组合物，以通过提高人工多肽的α螺旋稳定性来提 高人工多肽与冠状病毒的结合能力以及代谢稳定性，从而抑制冠状病毒与人体 细胞的ACE2结合并阻止冠状病毒的细胞侵入和复制传播。
[0007]为实现上述目的，本专利技术的所述人工多肽的制备方法包括：提供受体多肽， 所述受体多肽来源于冠状病毒S蛋白的受体；使用非天然氨基酸或盐桥对所述 受体多肽的氨基酸序列中的氨基酸进行至少两次替换，以使所述人工多肽具有 至少两个非天然氨基酸侧链或者具有至少两个盐桥，所述盐桥为EK盐桥和KE 盐桥中的至少一种；所述至少两个非天然氨基酸侧链以及所述至少两个盐桥用 于提高所述人工多肽与所述冠状病毒S蛋白的结合能力和代谢稳定性。
[0008]本专利技术的所述人工多肽的制备方法的有益效果在于：使用冠状病毒S蛋白的 受体作为受体多肽的来源，并使用非天然氨基酸或盐桥对所述受体多肽的氨基 酸序列中的氨基酸进行至少两次替换，以使所述人工多肽具有至少两个非天然 氨基酸侧链或者具有至少两个盐桥，有利于提高所述人工多肽的α螺旋稳定性， 进而提高人工多肽与冠状病毒的
结合能力以及代谢稳定性，从而抑制冠状病毒 与人体细胞的ACE2结合并阻止冠状病毒的细胞侵入和复制传播。
[0009]优选的，所述受体为人ACE2，所述受体多肽的氨基酸序列为SEQ ID No.1
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3 中的任意一种。其有益效果在于：有利于提高所述人工多肽与冠状病毒的结合 能力。
[0010]优选的，对所述受体多肽进行修饰以形成人工受体多肽，再使用所述非天然 氨基酸或所述盐桥对所述人工受体多肽的氨基酸序列中的氨基酸进行所述至少 两次替换，所述受体多肽的氨基酸序列为SEQ ID No.1
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3中的任意一种。其有 益效果在于：有利于提高所述人工多肽的α螺旋稳定性。
[0011]进一步优选的，所述人工受体多肽的氨基酸序列由SEQ ID No.1
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3中的其他 两个氨基酸序列中的至少一种随机组成。
[0012]进一步优选的，所述人工受体多肽的氨基酸序列由SEQ ID No.1
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3中的其他 两个氨基酸序列中的至少一种与氨基酸连接子序列随机组成，所述氨基酸连接 子序列为GSG或GSGSG。
[0013]优选的，所述至少两次替换包括第一次替换，使用所述非天然氨基酸或所述 盐桥对所述受体多肽的位于第i位的氨基酸进行所述第一次替换，i为大于等于 1且小于等于7的正整数。其有益效果在于：有利于提高所述人工多肽的α螺旋 稳定性。
[0014]进一步优选的，所述至少两次取代还包括第二次替换，使用所述非天然氨基 酸或所述盐桥对所述受体多肽的位于第i+3位和第i+4位中的任意一种氨基酸进 行所述第二次替换。
[0015]优选的，所述非天然氨基酸为S
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戊烯丙氨酸。其有益效果在于：有利于提高 所述人工多肽的α螺旋稳定性。
[0016]优选的，所述冠状病毒S蛋白来源于β冠状病毒，所述β冠状病毒包括SARS 冠状病毒、新冠病毒和SARS相关冠状病毒中的任意一种。
[0017]本专利技术的所述人工多肽通过所述制备方法得到。本专利技术的所述药物组合物应 用于针对冠状病毒感染的预防和治疗，所述药物组合物包含所述人工多肽，所 述人工多肽通过所述制备方法得到。
[0018]本专利技术的所述人工多肽以及所述药物组合物的有益效果在于：所述制备方法 中，由于使用冠状病毒S蛋白的受体作为受体多肽的来源，以及使用非天然氨 基酸或盐桥对所述受体多肽的氨基酸序列中的氨基酸进行至少两次替换，以使 所述人工多肽具有至少两个非天然氨基酸侧链或至少两个盐桥，有利于提高所 述人工多肽的α螺旋稳定性，进而提高人工多肽与冠状病毒的结合能力以及代 谢稳定性，从而抑制冠状病毒与人体细胞的ACE2结合并阻止冠状病毒的细胞 侵入和复制传播。
[0019]优选的，所述人工多肽的氨基酸序列如SEQ ID No.4
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11中任一项所示。
[0020]优选的，所述药物组合物还包含至少一种药用载体。
附图说明
[0021]图1为本专利技术实施例的氨基酸序列为SEQ ID No.1的受体多肽与 SARS
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2的S蛋白结合动力学曲线示意图；
[0022]图2为本专利技术一些实施例的第一受体多肽A1、第二受体多肽A2、第三受体 多肽A3、
第四受体多肽A4、第五受体多肽A5、第六受体多肽A6以及第七受 体多肽A7形成对应人工多肽的示意图以及人工ACE2多肽的氨基酸序列的对比 示意图。
具体实施方式
[0023]为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术的附图， 对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例 是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本 领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都 属于本专利技术保护的范围。除非另外定义，此处使用的技术术语或者科学术语应 当为本专利技术所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本文中使用的
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种人工多肽的制备方法，所述人工多肽用于中和冠状病毒，其特征在于，所述制备方法包括：提供受体多肽，所述受体多肽来源于冠状病毒S蛋白的受体；使用非天然氨基酸或盐桥对所述受体多肽的氨基酸序列中的氨基酸进行至少两次替换，以使所述人工多肽具有至少两个非天然氨基酸侧链或者具有至少两个盐桥，所述盐桥为所述EK盐桥和所述KE盐桥中的至少一种；所述至少两个非天然氨基酸侧链以及所述至少两个盐桥用于提高所述人工多肽与所述冠状病毒S蛋白的结合能力和代谢稳定性。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述受体为人ACE2，所述受体多肽的氨基酸序列为SEQ ID No.1
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3中的任意一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，对所述受体多肽进行修饰以形成人工受体多肽，再使用所述非天然氨基酸或所述盐桥对所述人工受体多肽的氨基酸序列中的氨基酸进行所述至少两次替换，所述受体多肽的氨基酸序列为SEQ ID No.1
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3中的任意一种。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述人工受体多肽的氨基酸序列由SEQ ID No.1
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3中的其他两个氨基酸序列中的至少一种随机组成。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述人工受体多肽的氨基酸序列由SEQ ID No.1
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3中的其他两个氨基酸序列中的至少一种与氨基酸连接子序...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄跃进，
申请(专利权)人：上海桀蒙生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：