一种头孢维星中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种头孢维星中间体的合成方法，属于化学合成技术领域。本发明专利技术步骤(1)和步骤(2)可以得到纯度和收率更高的产物a和产物b，避免了因反应进行不彻底，后处理纯化难度大的问题；步骤(3)脱苯乙酰基时选用PCl5为反应原料，反应条件温和，杂质很少，规避了7

【技术实现步骤摘要】
一种头孢维星中间体的合成方法


[0001]本专利技术涉及化学合成
，尤其涉及一种头孢维星中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]头孢维星是第三代半合成头孢菌素，具有广谱抗菌活性，对于犬、猫，具有吸收快、半衰期长、生物利用度高、药效持久、安全性好、疗效持久等特点。
[0003]头孢维星已经报道的合成路线有两条，原工艺路线以青霉素G钾盐为原料，经过对硝基溴保护羧基，依次经过氧化、1，3
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噻唑啉环形成和环外烯键转位、臭氧氧化、还原、引入侧链、脱保护等工序最终得到头孢维星母核中间体，工艺路线长，收率低，工业三废量很大，工业化生产存在很大的技术瓶颈。
[0004]另一条路线是专利CN105254648A中报道的以7
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ANCA中间体为原料，经过4步反应得到头孢维星母核中间体，工艺路线得到了很大程度上的简化，但是反应条件苛刻，后处理需要柱层析色谱法才能得到纯度较好中间体，也不适合工业化放大生产。
[0005]因此，提供一种工艺路线短、产品收率高、反应条件温和的头孢维星中间体的合成方法具有重要意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种头孢维星中间体的合成方法，本专利技术的方法工艺路线短、产品收率高、反应条件温和，适合工业化生产。
[0007]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案:
[0008]本专利技术提供了一种头孢维星中间体的合成方法，包括以下步骤：
[0009](1)将苯亚磺酸、第一有机溶剂和2,3
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二氢呋喃混合，进行亲电加成反应，得到产物a；
[0010][0011](2)将原料1、第二有机溶剂、产物a、催化剂、N
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甲基吡咯烷酮和第一缚酸剂混合，进行亲核取代反应，得到产物b；
[0012][0013](3)将所述产物b、第三有机溶剂、第二缚酸剂和PCl5混合，进行氯代反应，向所得氯代反应料液中加入一元醇/甲基异丁基酮混合溶液，进行酯化反应，向所得酯化反应料液中加入碱的水溶液调整pH值为7.0～7.5，进行水解反应，得到产物c；
[0014][0015](4)将所述产物c、水、丙酮与保险粉混合，将所得混合料液在pH值为6.8～7.2的条件下进行脱硝基苄基反应，得到产物d；
[0016][0017]优选的，步骤(1)中，所述亲电加成反应的温度为20～35℃，时间为3～6小时。
[0018]优选的，步骤(1)中，所述第一有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯、四氢呋喃或2,3
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二氢呋喃；所述第一有机溶剂与苯亚磺酸的质量比优选为(5～8):1。
[0019]优选的，步骤(1)中，所述2,3
‑
二氢呋喃与苯亚磺酸的摩尔比为1:(1.02～1.2)。
[0020]优选的，步骤(2)中，
[0021]所述催化剂包括溴化锌、氯化锌、氯化锂、溴化镍、醋酸镍、溴化钠和碘化钠中的一种或多种；
[0022]所述第一缚酸剂包括吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、吗啉、2
‑
甲基吡啶、三乙胺和二乙胺中的一种或多种；
[0023]所述原料1和产物a的摩尔比为1:(1.0～2.2)；
[0024]所述原料1和第一缚酸剂的摩尔比为1:(1.2～2.0)；
[0025]所述原料1和催化剂的摩尔比为1:(0.5～1.2)；
[0026]所述原料1和N
‑
甲基吡咯烷酮的摩尔比为1:(0.01～0.1)。
[0027]优选的，步骤(2)中，所述亲核取代反应的温度为40～55℃，时间为16～24h。
[0028]优选的，步骤(3)中，
[0029]所述第三有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；
[0030]所述第二缚酸剂包括吡啶、2
‑
甲基吡啶或2，6
‑
二甲吡啶；
[0031]所述一元醇/甲基异丁基酮混合溶液中的一元醇为甲醇、乙醇或异丙醇；
[0032]所述一元醇/甲基异丁基酮混合溶液中一元醇与甲基异丁基酮的体积比为(8～10):(1～2)；
[0033]所述产物b和一元醇/甲基异丁基酮混合溶液的质量比为1:(8～12)；
[0034]所述产物b、第二缚酸剂和PCl5的摩尔比为1:(1.8～3.0):(1.8～3.0)。
[0035]优选的，步骤(3)中，所述氯代反应的温度为
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15～
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10℃，时间为4～6小时；所述酯化反应的温度为
‑
10～
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5℃，时间为4～6小时。
[0036]优选的，步骤(4)中，所述产物c和保险粉的摩尔比为1:(3.0～3.8)；所述产物c、水和丙酮的质量比为1：(5～10)：(3～6)。
[0037]优选的，步骤(4)中，所述脱硝基苄基反应的温度为35～42℃，时间为2～4小时。
[0038]本专利技术步骤(1)和步骤(2)可以得到纯度和收率更高的产物a和产物b，避免了因反应进行不彻底，后处理纯化难度大的问题；步骤(3)脱苯乙酰基时选用五氯化磷为反应原料，反应条件温和，杂质很少，规避了7
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ACCA脱保护工艺中通氯气等严苛条件，避免了柱层析色谱分离杂质，工艺操作过程简单；步骤(4)脱硝基苄基时所用原料为保险粉，在丙酮/水体系，反应条件温和，成功的将对硝基苄醇还原成对氨基苄醇，规避了在处理废液、废水中的对硝基苄醇带来的安全风险，同时原料丙酮可回收，成本更低廉，更适合工业化生产。
[0039]此外，所用原料1为7
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ACCA(头孢克洛母核)中间体，大部分设备可以和7
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ACCA共线生产，缩减了工业化生产设备，节约了投资。
[0040]本专利技术合成工艺路线短、产品收率高，所得产品便于提纯。实施例的结果表明，整体目标物产品纯度≥97.4％，总摩尔收率≥50.5％。
附图说明
[0041]图1为实施例1产物a的高效液相纯度谱图；
[0042]图2为实施例1产物b的高效液相纯度谱图；
[0043]图3为实施例1产物d的高效液相纯度谱图。
具体实施方式
[0044]本专利技术提供了一种头孢维星中间体的合成方法，包括以下步骤:
[0045](1)将苯亚磺酸、第一有机溶剂和2,3
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二氢呋喃混合，进行亲电加成反应，得到产物a；
[0046][0047](2)将原料1、第二有机溶剂、产物a、催化剂、N
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甲基吡咯烷酮和第一缚酸剂混合，进行亲核取代反应，得到产物b；
[0048][0049](3)将所述产物b、第三有机溶剂、第二缚酸剂和PCl5混合，进行氯代反应，向所得氯代反应料液中加入一元醇/甲基异丁基酮混合溶液，进行酯化反应，向所得酯化反应料液中加入碱的水溶液调整pH值为7.0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种头孢维星中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将苯亚磺酸、第一有机溶剂和2,3
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二氢呋喃混合，进行亲电加成反应，得到产物a；(2)将原料1、第二有机溶剂、产物a、催化剂、N
‑
甲基吡咯烷酮和第一缚酸剂混合，进行亲核取代反应，得到产物b；(3)将所述产物b、第三有机溶剂、第二缚酸剂和PCl5混合，进行氯代反应，向所得氯代反应料液中加入一元醇/甲基异丁基酮混合溶液，进行酯化反应，向所得酯化反应料液中加入碱的水溶液调整pH值为7.0～7.5，进行水解反应，得到产物c；(4)将所述产物c、水、丙酮与保险粉混合，将所得混合料液在pH值为6.8～7.2的条件下进行脱硝基苄基反应，得到产物d；2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述亲电加成反应的温度为20～35℃，时间为3～6小时。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯、四氢呋喃或2,3
‑
二氢呋喃；所述第一有机溶剂与苯亚磺酸的质量比优选为(5～8):1。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述2,3
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二氢呋喃与苯亚磺酸的摩尔比为1:(1.02～1.2)。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，
所述催化剂包括溴化锌、氯化锌、氯化锂、溴化镍、醋酸镍、溴化钠和碘化钠中的一种或多种；所述第一缚酸剂包括吡啶、2,6
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二甲基吡啶、吗啉、2
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甲基吡啶、三乙胺和二乙胺中的一种或多种；所述原料1和产...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈雅美，何健，金联明，金大俊，门万辉，王安国，邹菁，
申请(专利权)人：湖北凌晟药业有限公司，
类型：发明
国别省市：