热凝胶化人工泪液制造技术

本发明专利技术涉及含有两种甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮和柠檬酸或其药学上可接受的盐的眼科用水性组合物。本发明专利技术的组合物在室温附近维持低粘度，但即使由于体温附近的热而使粘度急剧增加、凝胶化，也具有摇变性。也具有摇变性。也具有摇变性。

【技术实现步骤摘要】
热凝胶化人工泪液
[0001]本申请是申请日为2018年4月25日、申请号为201880026982.8、专利技术名称为“热凝胶化人工泪液”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及水性组合物，其在人的体温附近的温度下增稠，但通过对增稠后的组合物施加力，流动性提高。更详细地说，本专利技术涉及以甲基纤维素为主药的、用于治疗干眼症等的热凝胶化人工泪液。

技术介绍

[0003]泪液在位于上眼睑外侧的泪腺形成，给眼睛表面带来湿润，从位于内眼角的泪点排出到鼻后部。以前认为泪液的结构从眼睛的表面向角膜为油层、水层、黏蛋白层这三层结构。但是，近年来取而代之的概念是在水层与黏蛋白层之间没有隔断，在水层中以浓度梯度混杂有黏蛋白。目前，形成油层和混杂有黏蛋白的水层的二层结构这样的概念。该二层结构的任何一层出现异常时，形成干眼症。
[0004]在由于泪液的油层异常而产生的“蒸发过强型干眼症”中，有睑板腺功能障碍、眼睑炎。在由于泪液的水层异常而产生的“泪液减少型干眼症”中，有舍格伦综合征( syndrome)、史蒂文斯约翰逊综合征(Stevens
‑
Johnson syndrome)等。
[0005]2016年，干眼症研究会定义了“干眼症是由于各种原因导致泪液层的稳定性降低的疾病，有时产生眼不适感、视觉异常，伴随眼表面的障碍”。
[0006]干眼症治疗的最大目的是使泪液的结构恢复正常，改善角结膜上皮障碍、自觉症状。
[0007]实际上，在用于治疗干眼症的滴眼药中，有含有人工泪液、透明质酸钠、软骨素硫酸钠、黄素腺嘌呤二核苷酸的水性滴眼液、血清滴眼药和油性滴眼药等，近年来地夸磷索钠、瑞巴派特等干眼症治疗剂也在售卖。对于微恙的干眼症的情况，在日本国内，作为人工泪液，容易获得以泪液的补充(眼干)为功能、效果的OTC的眼科用药。
[0008]人工泪液的作用是从外部补充不足的泪液而谋求增加泪液的方法。据报道，正常人的泪液量为6.5
±
0.3μL、干眼症患者的泪液量为4.8
±
0.4μL，结膜囊的容量被认为是20～30μL，滴眼液1滴被认为是约50μL，因此在正常人、干眼症患者的任一者的情况下，对于一只眼滴加1滴人工泪液时，结膜囊内都被水分填满。
[0009]作为人工泪液，列举了添加有无机盐类的水性滴眼剂。但是，这样的水性滴眼剂产生下述现象：在滴眼后通过鼻泪管迅速被排出，或者从眼表面蒸发。因此，为了维持眼表面的水分、或者为了减轻自觉症状，必须以1次2～3滴、1天5～6次的频次进行滴眼(非专利文献1～3)。
[0010]出于延迟这样的人工泪液从眼表面排出、和进一步补给大量水分的目的，配合有水溶性高分子的高粘度滴眼剂被销售。添加作为水溶性高分子的、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)或者透明质酸和其药学上可接受的盐等作为粘稠剂。然而，已
知这样的滴眼剂由于粘性高，因此在施与时难以调节滴加量，或者伴随有以滴眼后的视力模糊为首的不适感。
[0011]已知在水溶性高分子中，即使在纤维素衍生物中，甲基纤维素也是角膜表层保护药，含有0.5％甲基纤维素的生理盐水对于角膜表面赋予保水性，形成具有与泪液类似的性质的薄膜(非专利文献4)。
[0012]另外，已知利用含有0.6％和1.2％甲基纤维素的生理盐水，在猪的眼球中确认有角膜上皮创伤治愈效果(非专利文献5)。
[0013]但是，对于这些含有甲基纤维素的生理盐水，在溶液上没有确认甲基纤维素特有的由热导致凝胶化的性质，完全没有考虑凝胶化引起的效果。
[0014]作为含有甲基纤维素的水性药物组合物，记载了含有甲基纤维素和透明质酸和其药学上可接受的盐的热凝胶化制剂或者含有甲基纤维素、Macrogol4000和柠檬酸钠的热凝胶化人工泪液，出于在体温附近凝胶化而使泪液量增大、在眼表面补给水分、保护泪液油层的目的而被使用(专利文献1、2)。
[0015]另一方面，公开了以新型喹诺酮系抗菌剂作为有效成分、凝胶化温度充分低的热凝胶化水性药物组合物。另外，作为上述组合物，报道了氧氟沙星凝胶化滴眼液0.3％“WAKAMOTO”对角膜上皮障碍是有效的(专利文献3、非专利文献6)。
[0016]上述在含有抗菌剂的凝胶化滴眼液中，只不过确认了含有1种甲基纤维素、进而凝胶化的滴眼液的效果。这些专利文献公开的上述水性药物组合物通常设想在室温保存时，组合物渐渐凝胶化，在滴眼前失去易于以液体施与的特征，因此，在低温下保存。对于人工泪液的情况，一般来说如上述那样频繁地滴眼，但是可逆性热凝胶化水性组合物需要在低温下保存，因此不便随身携带。
[0017]作为含有甲基纤维素、聚乙二醇和柠檬酸钠以及糖醇、乳糖、羧甲基纤维素或者环糊精的任一者的水性药物组合物，公开了即使在室温下凝胶化，轻轻振摇等施加弱的力时，粘度急剧降低而恢复为液体的组合物、即具有摇变性的水性组合物(专利文献4)。
[0018]对于由含有羟乙基纤维素以及甲基纤维素或者羟丙基甲基纤维素的水溶液形成的水性组合物，公开了在人的体温附近瞬间增稠而不凝胶化、轻轻振摇等施加弱的力时粘度急剧降低、流动性升高的组合物(专利文献5)。
[0019]由于是这样能够携带的热凝胶化制剂、或不产生施与后的异物感的水性组合物，从而进行了着眼于产品流通、QOL的改进。但是，对于通过反复进行溶胶
‑
凝胶相转变，摇变性可再现的水性组合物没有公开。
[0020]如上所述，完全不知道以特定的比率将不同规格的甲基纤维素组合的水性组合物，其虽然在体温附近凝胶化，但通过施加物理性的刺激而转变成溶胶，显示再现性。
[0021]另外，完全不知道以特定的比率将不同规格的甲基纤维素组合的水性组合物，其通过在体温附近凝胶化而具有角膜保护作用或者具有减轻角膜上皮障碍的作用。
[0022][现有技术文献][0023][专利文献][0024][专利文献1]日本特开2003
‑
342197号公报
[0025][专利文献2]日本特开2003
‑
95924号公报
[0026][专利文献3]WO02/011734
K17、PVP K25、PVP K30和PVP K90中的至少一种。
[0047]8.根据上述1～7所述的眼科用水性组合物，其为热凝胶化人工泪液。
[0048]9.角膜保护用、角膜上皮障碍减轻用或角膜障碍恢复用眼科用水性组合物，其中，含有(A)至少两种甲基纤维素、(B)聚乙二醇、(C)聚乙烯基吡咯烷酮、和(D)柠檬酸或其药学上可接受的盐。
[0049]10.至少两种甲基纤维素在制备角膜保护用、角膜上皮障碍减轻用或角膜障碍恢复用眼科用水性组合物中的用途，其与聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、和柠檬酸或其药学上可接受的盐组合。
[0050]本专利技术的眼科用水性组合物可以作为干眼症等的角膜上皮障碍治疗药或用于补充泪液的人工泪液使用，该情况下，可以作为适用于哺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.眼科用水性组合物，其特征在于，含有：(A)选自示出粘度为4、15、25、100和400中的2种甲基纤维素，质量比为1:24～24:1，合计浓度为1
‑
5w/v％的量、(B)0.5
‑
4.0w/v％的、重均分子量为300
‑
20000的至少一种聚乙二醇、(C)0.5
‑
4.0w/v％的、选自PVP K25、PVP K30和PVP K90中的至少一种聚乙烯基吡咯烷酮，以及(D)0.5
‑
4.0w/v％的柠檬酸或其钠盐，并凝胶化，其中，上述w/v％是以组合物总量为基准的浓度，但是，下述眼科用水性组合物除外，(A)示出粘度为4的甲基纤维素和...

【专利技术属性】
技术研发人员：山村雄，山室彩香，伊豆仓惠美，木村基，大塚智裕，
申请(专利权)人：若素制药株式会社，
类型：发明
国别省市：