一种1-NEA对映异构体过量率的测定方法技术

本发明专利技术涉及一种1

【技术实现步骤摘要】
一种1
‑
NEA对映异构体过量率的测定方法


[0001]本专利技术属于药物分析
，具体涉及一种1
‑
NEA对映异构体过量率的测定方法。

技术介绍

[0002]1‑
萘乙胺(1
‑
NEA)是新型口服拟钙剂盐酸西那卡塞重要的手性中间体，而(R)
‑1‑
NEA是(R)
‑
盐酸西那卡塞唯一的手性中心引入源，因此，1
‑
NEA的对映异构体过量率的测定对于制备高光学纯度盐酸西那卡塞具有重要的理论意义与实际意义。
[0003]手性色谱柱分析法是测定1
‑
NEA对映异构体过量率的主要方法，此方法结果准确、可靠。张峰等(华西药学杂志,2014,29(01):75
‑
76)采用Daicel Chirlcel OJ
‑
H(250mm
×
4.6mm,5μm)手性色谱柱，流动相为95％正己烷+5％乙醇+0.1％乙醇胺，流速为1.0mL/min，紫外吸收波长设定在222nm，柱温为25℃，获得1
‑
NEA的对映异构体过量率；Pan等(The Journal of Organic Chemistry,2018,83(19):11502
‑
11509)采用Daicel Chiralcel OD
‑
H column(250mm
×
4.6mm,5μm)手性柱测定1
‑
>NEA的手性纯度，使用Agilent 1100HPLC仪器，流动相为90％己烷+10％异丙醇，流速为0.8mL/min，紫外吸收波长设定在285nm，获得对映体过量测量值。
[0004]手性色谱柱价格约1.5
‑
2万元左右，价格昂贵，同时手性色谱柱使用条件苛刻、寿命短等，相比之下采用非手性色谱柱测定操作简便且成本低廉。在以往的报道中，Calmes等(Tetrahedron Asymmetry,1993,4(12):2437
‑
2440)采用Marfey试剂作为手性衍生试剂与1
‑
NEA进行衍生化反应，乙腈和水作为流动相，Jun等采用DBD
‑
顺式
‑4‑
羟基
‑
L
‑
脯氨酸、DBD
‑
反式
‑4‑
羟基
‑
L
‑
脯氨酸等作为手性衍生试剂与1
‑
NEA进行衍生化反应，甲醇和水作为流动相，在ULTRON VX
‑
ODS(150mm
×
4.6mm,5μm)色谱柱进行测定，前者所测得衍生产物的保留时间为20min左右，后者为40min左右。以上两种方法经过衍生化反应后，使用非手性色谱柱进行对映异构体过量率的测定，虽然节约了检测成本，但衍生产物的保留时间过长。Mochizuki等(Analytica Chimica Acta,2013,773:76
‑
82)采用L
‑
PGA作为手性衍生试剂，在UPLC上使用乙腈和水作为流动相，衍生产物的保留时间分别为8.58min和9.03min，虽然缩短了衍生产物的保留时间，但是衍生化过程使用EDC和HOBt作为缩合剂，存在原子经济性较差的问题。
[0005]现有专利技术中也有披露过衍生化过程，比如专利号ZL201610043272.9、ZL201610043273.3、ZL201610043277.1和ZL201610043270.X中披露了3
‑
氨基哌啶和2
‑
氨基丁醇的对映异构体的HPLC分离检测方法，但是由于目标底物不同，相应的特定的手性衍生试剂是技术关键，手性试剂的选择并不是显而易见或者推导出来的，原因有以下几点：(1)一些手性试剂不易购买，难以合成，如在先专利用到的手性衍生试剂(R)
‑
(+)
‑1‑
苯基乙磺酰氯不易购买，若先自制合成(R)
‑
(+)
‑1‑
苯基乙磺酸，再经过氯代反应制得手性衍生试剂(R)
‑
(+)
‑1‑
苯基乙磺酰氯，不仅增加了检测成本，而且大大增加了检测时间，过程不再具有便捷性。
[0006](2)一些化合物如(S)
‑
COXA
‑
Osu、OTPTHE等虽然可直接用作手性衍生试剂，但其价格较为昂贵，增加了检测成本。
[0007](3)另外常见的手性氨基酸，如(D)
‑
苯甘氨酸、(D)
‑
对羟基苯甘氨酸，在经过常规的氯代反应过程中，会有副产物生成，所以不适用于作为手性衍生试剂；如果选用缩合剂直接与1
‑
NEA进行缩合，不仅大大增加了反应时间，而且不利于原子经济化。
[0008](4)采用手性酸(S)
‑
扁桃酸，经取代反应合成(S)
‑
扁桃酸酰氯作为手性衍生试剂，TLC结果显示有副产物生成，考虑(S)
‑
扁桃酸在酸性条件下自身进行酯化反应。不适合作为手性衍生试剂。
[0009]针对这一现状，需要研发一种操作简单、灵敏度高、衍生产物保留时间短的方法，为新型口服拟钙剂盐酸西那卡塞的研发创造了不可或缺的条件。

技术实现思路

[0010]本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术的不足，提供一种1
‑
NEA对映异构体过量率的测定方法，该方法具有操作简单、灵敏度高以及衍生产物保留时间短的优点。
[0011]本专利技术解决其技术问题所采取的技术方案为：其包括以下步骤，
[0012]一种1
‑
NEA对映异构体过量率的测定方法，其特征在于：其包括以下步骤，
[0013](1)衍生化
[0014]将1
‑
NEA溶于有机溶剂中，在一定的温度条件下，以(S)
‑
萘普生酰氯为衍生化试剂，使用三乙胺作为缚酸剂，控制1
‑
NEA和(S)
‑
萘普生酰氯的的摩尔比，进行衍生化反应，得到衍生化后的1
‑
NEA；反应式见式I；
[0015][0016](2)分离检测
[0017]采用反相高效液相色谱
‑
紫外检测器对衍生化后的1
‑
NEA进行定性、定量和对映异构体过量率测定；
[0018]所述的反相高效液相色谱使用的色谱柱是普通反相柱，优选色谱柱为反相C18柱。
[0019]进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种。
[0020]进一步地，步骤(1)中，所述1
‑
NEA与有机溶剂的固液质量比为1:5～20，优选的体积比为1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1
‑
NEA对映异构体过量率的测定方法，其特征在于：其包括以下步骤，（1）衍生化将1
‑
NEA溶于有机溶剂中，在一定的温度条件下，以(S)
‑
萘普生酰氯为衍生化试剂，使用三乙胺作为缚酸剂，控制1
‑
NEA和(S)
‑
萘普生酰氯的摩尔比，进行衍生化反应，得到衍生化后的1
‑
NEA；（2）分离检测采用反相高效液相色谱
‑
紫外检测器对衍生化后的1
‑
NEA进行定性、定量和对映异构体过量率测定；所述的反相高效液相色谱使用的色谱柱是普通反相柱。2.根据权利要求1所述的一种1
‑
NEA对映异构体过量率的测定方法，其特征在于：步骤（1）中，步骤（1）中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种。3.根据权利要求1所述的一种1
‑
NEA对映异构体过量率的测定方法，其特征在于：步骤（1）中，所述1
‑
NEA与有机溶剂的固液质量比为1: 5~20。4.根据权利要求1所述的一种1
‑
NEA对映异构体过量率的测定方法，其特征在于：步骤（1）中，所述一定的温度条件指从15~45 ℃。5.根据权利要求1所述的一种1
‑
NEA对映异构体过量率...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈梦，孙凤霞，孙玉娟，王玉春，吴嘉良，
申请(专利权)人：河北科技大学，
类型：发明
国别省市：