一种具有三苯基膦结构的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于抗菌医药技术领域，具体涉及一种具有三苯基膦结构的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用。本发明专利技术的具有三苯基膦结构的钌多吡啶配合物由于其包含金属离子，带有电荷，相较于传统有机小分子而言，增强了跨膜作用和滞留效应，并且金属配合物的多配位构型使其可以进行不同配体的修饰，从而达到生物活性更佳的效果。经试验证明，本发明专利技术的具有三苯基膦结构的钌多吡啶配合物在含量为1.0

【技术实现步骤摘要】
一种具有三苯基膦结构的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于抗菌医药
，具体涉及一种具有三苯基膦结构的钌多 吡啶配合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]金黄色葡萄球菌(S.aureus)是临床上感染性疾病最常见的一种病原菌，可 引起皮肤软组织、血液系统和下呼吸道等多个部位的感染，从而导致一系列 疾病，例如心包炎、伪膜性肠炎、肺炎和败血症等。而近年来，由于耐药性 菌株如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现，其对许多抗生素具有严 重的抗药性，从而导致该类感染的治疗越发艰难。
[0003]生物膜也叫生物被膜，它是由微生物分泌的胞外聚合物(EPS)，一层薄 薄的黏液层组成，形成一种水凝胶或基质，保护微生物免受外部影响。在正 常情况下，生物膜可以抵抗大多数化学杀菌剂的攻击主要是吞噬细胞和嗜中 性粒细胞并在其中生存。正是由于细菌的这种抗药机制，导致细菌对抗生素 的敏感性降低，所以如何消除生物膜屏障成为抗生素研发的关键点之一。
[0004]钌多吡啶配合物包含金属离子，带有电荷，而带正电的有机分子链与细 菌霉菌的细胞膜表面的阴离子相结合，从而破坏了微生物的细胞膜组成，使 细胞内物质泄露，导致菌体死亡。并且金属配合物的多配位构型使其可以进 行不同配体的修饰，从而达到生物活性更佳的效果。因此，通过修饰钌多吡 啶配合物可以达到对细菌生物膜的破外，乃至消除，从而使耐药菌株灭亡。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种具有三苯基膦结构的钌多吡啶配合物及其制备 方法和应用，制备的钌多吡啶配合物对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌显现出 了优势性的抑菌性能。
[0006]为解决上述问题，本专利技术提供一种具有三苯基膦结构的多吡啶钌配合物， 所述配合物具有式Ⅰ所示的结构：
[0007][0008]其中选自以下任意结构：
[0009][0010]优选的，所述配合物的结构具有以下Ru
‑
1～Ru
‑
4任一结构：
[0011][0012][0013]优选的，所述配合物的制备方法包括以下步骤：
[0014](1)在氩气条件下，将式
Ⅰ‑
a:4
‑
(4
‑
溴丁氧基)苯甲醛与式
Ⅰ‑
b:三苯基 膦在乙腈中加热回流，冷却至室温后，萃取分离，合并有机相，减压蒸发溶 剂得到粗产物，提纯，得到式
Ⅰ‑
c中间体；
[0015](2)将式
Ⅰ‑
c、式
Ⅰ‑
d:[1,10]‑
菲罗啉
‑
5，6
‑
二酮、乙酸铵在乙醇溶剂里加 热回流反应，待反应完全后，用水稀释并用浓氨水中和，离心干燥，提纯， 得到所述的主配体式
Ⅰ‑
e；
[0016](3)式
Ⅰ‑
e脱保护得到式
Ⅰ‑
f；
[0017](4)将主配体、权利要求4中任一项所述的钌配合物加热回流，反应完 全后，加入KPF6溶液，收集析出的固体，得到粗产物。提纯，获得所述钌多 吡啶配合物。
[0018]式
Ⅰ‑
e所示配体与式
Ⅰ‑
f、式
Ⅰ‑
g、式
Ⅰ‑
h或式
Ⅰ‑
i所示的金属钌配合物 进行反应，得到式Ⅰ所示的具有三苯基膦结构的钌多吡啶配合物；
[0019][0020]优选的，所述步骤(1)中4
‑
(4
‑
溴丁氧基)苯甲醛与三苯基膦的摩尔比 为1:6。
[0021]优选的，所述步骤(2)和步骤(4)中的提纯是在硅胶层析柱上用乙腈/ 硝酸钾水溶液＝4：1的洗脱剂洗脱提纯。
[0022]优选的，所述具有三苯基膦结构的多吡啶钌配合物在不触发细菌耐药性 以及增加氨基糖苷类抗生素敏感性的应用。
[0023]优选的，所述具有三苯基膦结构的多吡啶钌配合物在抑制金黄色葡萄球 菌的生长及其生物膜形成中的应用。
[0024]与现有技术相比，本专利技术提供了一种具有三苯基膦结构的钌多吡啶配合 物，具有式I所示结构。由于其包含金属离子，带有电荷，相较于传统有机小 分子而言，增强了跨膜作用和滞留效应，并且金属配合物的多配位构型使其 可以进行不同配体的修饰，从而达到生物活性更佳的效果。实验结果表明， 本专利技术的具有三苯基膦结构的钌多吡啶配合物在含
量为1.0
‑
2.0μg/mL能有效 抑制金黄色葡萄球菌的生长及其生物膜的形成，并且所述的钌配合物没有触 发细菌的耐药性倾向，可以显著增加金黄色葡萄球菌对氨基糖苷类抗生素的 敏感性。由此可见，本专利技术提供的具有三苯基膦结构的钌多吡啶配合物在抑 菌方面有一定的潜力。
附图说明
[0025]图1为本专利技术配体TPP和配合物Ru
‑
1～Ru
‑
4对金黄色葡萄球菌的MIC 测定图；
[0026]图2为本专利技术配合物Ru
‑
4对金黄色葡萄球菌的抑制生物膜测定图。
具体实施方式
[0027]下面结合实例对本专利技术进行进一步的说明。
[0028]实施例1
[0029](1)制备中间体式
Ⅰ‑
c：
[0030]将4
‑
(4
‑
溴丁氧基)苯甲醛(0.6g，2.3mmol)，PPh3(3.6g，13.8mmol)， KI(38mg，0.23mmol)(1.7g，12mmol)在CH3CN(15mL)中的混合物 在氩气条件下加热至90℃，回流所得混合物直至TLC显示不存在原料(约36 h)。冷却至室温后，将混合物用水/乙酸乙酯(20mL/20mL)萃取，合并有 机相，减压蒸发溶剂得到粗产物。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲 醇＝20∶1作为洗脱剂)，得到所需的中间体。产率：32.5％。
[0031](2)制备配体TPP：
[0032]将1,10
‑
邻菲罗啉
‑
5,6
‑
二酮(1.0g，4.6mmol)，中间体式
Ⅰ‑
c(2.4g，4.6 mmol)、乙酸铵(7.1g，91mmol)的混合物在乙醇(20mL)溶剂里加热回 流10小时。将冷却的溶液用水稀释并用浓氨水中和。将溶剂用KPF6代替，洗 涤并离心3次。然后干燥，得到粗产物，收集棕色沉淀物，并在硅胶上通过柱 色谱法纯化，用[乙腈/水(硝酸钾)＝4：1]作为洗脱剂，得到化合物，为棕黄 色粉末。产率：30％。
[0033](3)制备配合物Ru
‑
1：
[0034]在氩气条件下，将cis
‑
[Ru(phen)2Cl2](56.8mg，0.1mmol)和配体TPP (90.9mg，0.1mmol)的混合物于(乙醇/水＝3：1)在86℃下加热24本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有三苯基膦结构修饰的多吡啶钌配合物，其特征在于：所述配合物具有式I所示的结构：其中选自以下任意结构：2.根据权利要求1所述配合物，其特征在于：所述配合物的结构具有以下Ru
‑
1～Ru
‑
4任一结构：
3.根据权利要求1所述配合物，其特征在于：所述配合物的制备方法包括以下步骤：(1)在氩气条件下，将式
Ⅰ‑
a:4
‑
(4
‑
溴丁氧基)苯甲醛与式
Ⅰ‑
b:三苯基膦在乙腈中加热回流，冷却至室温后，萃取分离，合并有机相，减压蒸发溶剂得到粗产物，提纯，得到式
Ⅰ‑
c中间体；(2)将式
Ⅰ‑
c、式
Ⅰ‑
d:[1,10]
‑
菲罗啉
‑
5，6
‑
二酮、乙酸铵在乙醇溶剂里加热回流反应，待反应完全后，用水稀释并用浓氨水中和，离心干燥，提纯，得到所述的主配体式
Ⅰ‑
e；
(3)式
Ⅰ‑
e脱保护得到式
Ⅰ...

【专利技术属性】
技术研发人员：王静，廖向文，王金涛，
申请(专利权)人：江西科技师范大学，
类型：发明
国别省市：