用于治疗肺、肾或肝的纤维化疾病的PSMP拮抗剂制造技术

公开了PC3分泌的微蛋白(PSMP)的拮抗剂和所述拮抗剂用于治疗肝、肺或肾纤维化的用途，所述纤维化包括与肝、肺或肾纤维化相关的各种疾病或病症，例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性肝病(ALD)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、药物诱导的肺损伤、急性肾损伤(AKI)、慢性肾病(CKD)、狼疮肾炎、IgA肾病和膜性肾小球肾炎。还公开了PSMP拮抗剂及其用于治疗移植物抗宿主病(GVHD)和系统性红斑狼疮(SLE)的用途。用于疾病治疗的合适的PSMP拮抗剂包括PSMP结合蛋白，例如中和性抗PSMP抗体。PSMP抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肺、肾或肝的纤维化疾病的PSMP拮抗剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年1月28日提交的美国临时申请No.62/797,440、2019年10月7日提交的美国临时申请No.62/911,511和2019年10月11日提交的美国临时申请No.62/913,937的权益。前述申请中的每一个通过引用以其全文并入本文。
[0003]序列表参考
[0004]本申请包含序列表，该序列表已经通过EFS
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Web以ASCII格式提交，并通过引用以其全文并入。所述ASCII副本于2019年12月26日创建，命名为“MAB_0110PC_20191226_Seq_Listing_ST25”，大小为11,153字节。

技术介绍

[0005]肝纤维化和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)
[0006]纤维化是细胞外基质的过度积累，其通常作为对反复或慢性组织损伤的伤口愈合反应而发生，并且可以导致器官结构破坏和功能丧失。纤维化影响体内几乎每个组织。纤维化消退的机制包括纤维化细胞外基质的降解以及纤维化肌成纤维细胞的消除。
[0007]肝纤维化是对慢性肝损伤的伤口愈合反应，其特征为由多种原因引发的细胞外基质(ECM)在肝脏中的过度沉积，该原因包括肝炎病毒感染、酒精滥用、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或原发性胆汁性胆管炎，其导致肝功能丧失和肝结构破坏。最近在肝脏中观察到了人中器官纤维化消退的证据。用抗病毒疗法治疗的与乙型肝炎病毒(HBV)或HCV感染相关的肝纤维化患者即使在肝硬化的情况下也显示纤维化消退和组织学改善。
[0008]非酒精性脂肪肝病(NAFLD)已经成为慢性肝病的主要原因。NAFLD是一系列复合肝病，范围从良性肝脂肪变性到其更具攻击性的坏死性炎症表现NASH。NASH不同于其它肝病，因为它与代谢综合征的共病密切相关，诸如胰岛素抵抗和2型糖尿病，以及与高血压和血脂异常相关的心血管并发症。这些共病已经存在于仅仅NAFLD中，其定义为不存在纤维化和主要的肝脏炎症。这些非肝的伴侣疾病代表NAFLD和纤维化NASH早期阶段直至2期纤维化的主要共病和死亡原因。肝脏相关的发病率和死亡率仅在1期纤维化后显著增加，尤其是随着肝硬化的出现。因此，预防和治疗必须解决两个很大程度上独立的目标：可用一系列药物治疗的代谢并发症，以及不存在批准药物的中度至晚期纤维化(2
‑
4期)。
[0009]肝纤维化的常见实验啮齿动物模型包括施用肝毒素(例如，四氯化碳[CCl4])以诱导急性肝细胞损伤或胆管结扎(BDL)以诱导胆汁淤积，分别导致中心周或门静脉周肝纤维化。NASH模型基本上通过它们模拟病因学和/或自然史(致肥膳食模型)或组织病理学(营养缺乏膳食模型或化学诱导模型)的能力而区分。甲硫氨酸和胆碱缺乏(MCD)膳食是一种非常常用的膳食，其在最短时间内产生NASH的最严重表型。与其它膳食动物模型相比，MCD膳食诱导显著的纤维化。此外，遗传模型(单基因或多基因)广泛用于NASH研究。
[0010]纤维化的起始关键取决于炎症期，在该炎症期中肝脏固有的巨噬细胞和Kupffer细胞被激活并释放转化生长因子(TGF
‑
β)以及激活肝星状细胞(HSC)的其他促炎细胞因子。HSC负责产生大部分ECM，并在肝纤维发生中起到中心作用。HSC是静止的，并位于肝细胞和
窦内皮之间的空间(Disse间隙)中作为类视黄醇储存细胞。肝损伤后，肝中的主要胶原合成细胞HSC被激活并转分化为肌成纤维细胞样细胞，其增殖更快并显示增强的趋化性、存活和胶原产生。HSC活化由多种介质驱动，诸如趋化因子、活性氧物质、生长因子、基质僵硬、基质细胞蛋白和损伤相关的分子模式。
[0011]酒精性肝病(ALD)
[0012]酒精性肝病(ALD)每年在全世界影响数百万患者。ALD的进展是充分表征的，其实际上是一系列肝病，从脂肪变性到炎症和坏死(脂肪性肝炎)，到纤维化和肝硬化，以及在一些情况下最终是肝细胞癌(HCC)。脂肪肝(脂肪变性)是肝脏对暴饮或长期乙醇消耗的第一阶段的反应。肝细胞中脂质产物诸如甘油三酯的积累导致脂质过氧化和氧化应激，导致细胞凋亡、肝脏炎症和HSC的活化。
[0013]酒精诱导的脂肪肝涉及增加肝固醇调节元件结合蛋白(SREBP)
‑
1和降低肝过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α活性。SREBP1主要在肝脏中表达，是胆固醇、脂肪酸和甘油三酯生物合成的重要转录调节物。PPARα作为肝脏脂质代谢的主要调节物。
[0014]目前，最广泛使用的酒精性肝病模型是随意地用含有乙醇的Lieber
‑
DeCarli流质饮食饲喂4
‑
6周。该模型可诱导肝脂肪变性和轻微纤维化。此外，还已报道了长期加暴饮(chronic
‑
plus
‑
binge)酒精饲喂模型，也称为国立酒精滥用和酒精中毒研究所(NIAAA)模型。参见，例如，Bertola等，Nat.Protoc.8:627
‑
37,2013。NIAAA模型模拟患者中急性对慢性(acute
‑
on
‑
chronic)酒精性肝损伤，并且与具有多年长期饮酒背景(长期)和最近过量饮酒史(暴饮)的许多酒精性肝炎患者中的饮酒模式相似。长期加暴饮酒精饲喂模型的方案是随意长期口服饲喂(例如，10天)，使用Lieber
‑
DeCarli乙醇流质饮食加单次暴饮乙醇饲喂(例如，灌胃的单剂量乙醇，5g/kg体重，31.5％乙醇)。这种长期加暴饮乙醇饲喂协同地在小鼠中诱导显著的脂肪变性、肝损伤和炎症。参见，例如，Bertola等，同上。
[0015]原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性胆管炎(PBC)
[0016]肝胆汁淤积的特征在于胆汁流动受损。在胆汁淤积性疾病中，原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性胆管炎代表慢性肝病的相关原因，与显著的发病率和死亡率相关。
[0017]原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种罕见的、慢性、胆汁淤积性的病因学不确定的肝病，其在生物化学上以胆汁淤积为特征，在组织学和胆管造影上以胆管的纤维闭塞性炎症为特征。在临床上显著比例的患者中，PSC进展为肝硬化、末期肝病和/或肝胆癌，尽管病程可能高度可变。
[0018]原先称为原发性胆汁性肝硬化的原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性疾病，在该疾病中肝脏中的小胆管受损并发炎，最终被破坏。当没有胆管时，胆汁积聚并引起肝损伤。
[0019]长期饲喂命名为DDC的3,5
‑
二乙氧基羰基
‑
1,4
‑
二氢可力丁，由于形成胆管内卟啉栓，已经被提议作为胆汁淤积性疾病诸如原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性胆管炎/原发性胆汁性肝硬化(PBC)的体内模型。在这些疾病中，如在DDC中，原发性损伤指向胆管细胞。在小鼠中长期饲喂DDC再现了人胆汁淤积性疾病本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种PC3分泌的微蛋白(PSMP)拮抗剂，其用于治疗肝、肺或肾纤维化。2.根据权利要求1所述的PSMP拮抗剂，其中所述PSMP拮抗剂用于治疗肝纤维化，任选地其中所述肝纤维化已进展为肝硬化。3.根据权利要求2所述的PSMP拮抗剂，其中所述肝纤维化是乙型肝炎病毒(HBV)诱导的、丙型肝炎病毒(HCV)诱导的或酒精诱导的肝纤维化，或其中所述肝纤维化与选自非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性肝病(ALD)、原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性胆管炎(PBC)相关，任选地其中所述非酒精性脂肪肝病是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。4.根据权利要求1所述的PSMP拮抗剂，其中所述PSMP拮抗剂用于治疗肺纤维化，任选地其中所述肺纤维化与药物诱发的肺损伤相关。5.根据权利要求1所述的PSMP拮抗剂，其中所述PSMP拮抗剂用于治疗肾纤维化，任选地其中所述肾纤维化与选自狼疮肾炎、IgA肾病和膜性肾小球肾炎的疾病或病症相关。6.一种PC3分泌的微蛋白(PSMP)拮抗剂，其用于治疗选自非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性肝病(ALD)、原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性胆管炎(PBC)的疾病。7.根据权利要求6所述的PSMP拮抗剂，其中非酒精性脂肪肝病是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。8.一种PC3分泌的微蛋白(PSMP)拮抗剂，其用于治疗急性肾损伤(AKI)或慢性肾病(CKD)，任选地其中所述AKI是横纹肌溶解诱导的，任选地其中所述CKD由选自狼疮肾炎、IgA肾病和膜性肾小球肾炎的疾病或病症引起。9.一种PC3分泌的微蛋白(PSMP)拮抗剂，其用于治疗选自移植物抗宿主病(GVHD)、系统性红斑狼疮(SLE)和狼疮肾炎的疾病或病症。10.根据权利要求1至9中任一项所述的PSMP拮抗剂，其中所述PSMP拮抗剂是特异性结合PSMP的可溶性蛋白。11.根据权利要求10所述的PSMP拮抗剂，其中所述可溶性蛋白与包含具有SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和具有SEQ ID NO:5所示氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)的抗体竞争结合PSMP。12.根据权利要求10所述的PSMP拮抗剂，其中所述可溶性蛋白是抗体。13.根据权利要求12所述的PSMP拮抗剂，其中所述抗体与包含具有SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和具有SEQ ID NO:5所示氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)的第二抗体竞争结合PSMP。14.根据权利要求13所述的PSMP拮抗剂，其中所述抗体包含VH结构域，所述VH结构域包含互补决定区(CDR)CDR
‑
H1
Ab
、CDR
‑
H2
Ab
和CDR
‑
H3
Ab
，其中相对于CDR参考组CDR
‑
H1
Ref
、CDR
‑
H2
Ref
和CDR
‑
H3
Ref
，所述VH CDR组具有三个或更少的氨基酸取代，在所述CDR参考组中CDR
‑
H1
Ref
是SEQ ID NO:4的CDR
‑
H1；CDR
‑
H2
Ref
是SEQ ID NO:4的CDR
‑
H2；和CDR
‑
H3
Ref
是SEQ ID NO:4的CDR
‑
H3。15.根据权利要求14所述的PSMP拮抗剂，其中
CDR
‑
H1
Ab
是SEQ ID NO:4的CDR
‑
H1；CDR
‑
H2
Ab
是SEQ ID NO:4的CDR
‑
H2；和CDR
‑
H3
Ab
是SEQ ID NO:4的CDR
‑
H3。16.根据权利要求14所述的PSMP拮抗剂，其中每个VH CDR根据CDR的Chothia定义、Kabat定义、AbM定义或接触(contact)定义来定义。17.根据权利要求15所述的PSMP拮抗剂，其中每个VH CDR根据CDR的Chothia定义、Kabat定义、AbM定义或接触(contact)定义来定义。18.根据权利要求16所述的PSMP拮抗剂，其中每个VH CDR根据CDR的Chothia定义来定义，由此CDR
‑
H1
Ref
具有SEQ ID NO:4的残基31
‑
35所示氨基酸序列；CDR
‑
H2
Ref<...

【专利技术属性】
技术研发人员：王应，佘少平，裴晓磊，李青青，刘中天，宋占明，狄春辉，C，
申请(专利权)人：枫叶生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：