杂环衍生物制造技术

式(I)化合物：Q1‑

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Natl Acad Sci U S A.(《美国科学院院报》)2001；98:8554～8559；WO2002020740)，已经开发了一系列其它双功能降解物，其靶向蛋白质包括激酶、信号蛋白以及胞质蛋白和膜受体(例如，在Ottis等人，ACS Chem.Biol.(《生化与分子生物学》),2017,12(4),第892～898页中)。
[0011]通过招募VHL E3连接酶来介导MetAP
‑
2降解的降解物化合物的合成报道在(WO2002020740)中。这种方法集中于以共价方式结合靶蛋白的MetAP
‑
2配体和肽序列靶向性VHL。共价作用模式严重损害降解物分子的推定催化功能。
[0012]在本专利技术中，靶蛋白MetAP
‑
2被例如在WO2013/149704中所述的可逆结合配体结合。E3连接酶被已知的基序所识别，如例如在WO2018/033556或CN107540608中所述。
[0013]已经发现根据本专利技术的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时是良好耐受的。
[0014]令人惊讶地，我们发现本专利技术的化合物在疾病相关细胞系中以剂量依赖性方式降解MetAP
‑
2。
[0015]本专利技术的化合物以纳摩尔浓度抑制MetAP
‑
2酶且以如附表中所给出的微摩尔IC50抑制HUVEC细胞增殖。
[0016]MetAP
‑
2在酶测定以及细胞测定中的这种抑制作用与用来自默克申请WO 2012/048775、WO 2013/149704、WO 2016/020031的化合物证实的MetAP
‑
2抑制作用相当。
[0017]因此，目前要求保护的化合物可用于治疗如WO 2012/048775、WO 2013/149704、WO 2016/020031中所述的疾病。
[0018]本专利技术具体涉及降解靶蛋白MetAP
‑
2的式I化合物、包含这些化合物的组合物以及使用其治疗疾病和病痛的方法。
[0019]宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人类；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型具有用于实验研究的益处，从而为人类疾病的治疗提供模型。
[0020]特定细胞对用根据本专利技术的化合物治疗的易感性可以通过体外测试确定。典型地，将细胞的培养物与各种浓度的根据本专利技术的化合物组合一段时间，所述时间段足以使活性剂如抗IgM诱导细胞反应，如表面标记物的表达，通常在约1小时和1周之间。体外测试可以使用来自血液或来自活组织检查样本的培养的细胞进行。所表达的表面标记物的量通过流式细胞仪，使用识别所述标记物的特异性抗体来评估。
[0021]所述剂量取决于所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而变化。治疗剂量通常足以在维持患者生存能力的同时显著减少靶组织中不需要的细胞群。治疗通常持续到出现显著减少，例如细胞负荷减少至少约50％，并且可以持续到在体内基本上未检测出更多的不需要的细胞。
现有技术
[0022]WO 2018/033556A1中公开了作为靶蛋白活性抑制剂的其它杂环酰胺衍生物。
[0023]环状酰胺在WO 2012/048775 A1、WO 2013/149704 A1和WO 2016/020031 A1中描述为MetAP
‑
2抑制剂。

技术实现思路

[0024]本专利技术涉及式I化合物
[0025]Q1‑
Q2‑
Q
3 I
[0026]其中
[0027]Q1表示
[0028][0029]Z表示O或CH2，
[0030]Q表示O、NH、NCH3或CH2，
[0031]Q2表示具有4至25个碳原子的非支链烷亚基，其中1至8个不相邻的CH2基团可以被O、CONH和/或NHCO代替，并且其中一个CH2基团可以被以下代替：
[0032][0033]Q3表示
[0034][0035]L表示NR4CO、CONR4、NH、O、CO、S、SO2、SO(＝NH)、NHCONH、SO2NH或NHSO2，
[0036]R表示NR2R4、Alk、C(＝CH2)[C(R4)2]n
Ar2、Het2、O[C(R4)2]n
Ar2或OA，
[0037]X表示CO或CH2，
[0038]Y表示CO或CH2，
[0039]R1表示(CH2)
n
、[C(R4)2]n
Ar1‑
、(CH2)
n
Het
‑
、(CH2)
n
Cyc
‑
、[C(R4)2]n
CONHAr1‑
、[C(R4)2]n
NA
‑
、O[C(R4)2]n
Ar1‑
或[C(R4)2]n
COO(CH2)
n
Ar1‑
，
[0040]其中取代基L直接连接至Ar1、Het或Cyc，
[0041]R2表示H、[C(R4)2]n
Ar2、(CH2)
n
COHet1、(CH2)
n
COAr2、(CH2)
m
NA2、(CH2)
n
Cyc或(CH2)
n
Het1，
[0042]R3表示OH或OCOA，
[0043]R4表示H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基，
[0044]R2和R4一起也表示具有2、3、4或5个碳原子的烷亚基，其中CH2基团也可以被N(CH2)
m
OH或SO2代替，
[0045]R5、R6各自彼此独立为H、F或A，
[0046]R5和R6一起也表示具有2、3、4或5个碳原子的烷亚基，其中CH2基团也可以被NCOA或O代替，
[0047]R7表示H、Hal或A，
[0048]Ar1表示苯基，其未被取代或被Hal、OH、OA、CONH2、CONHA、CONA2、NHSO2A、CONHCyc、NHSO2Cyc、CONHAr2、Het1、COHet1和/或NASO2A单
‑
、二
‑
、三
‑
、四
‑
或五取代，
[0049]Ar2表示苯基，其未被取代或被Hal、A、CONH2和/或OAr3单
‑
、二
‑
、三
‑
、四
‑
或五取代，
[0050]Ar3表示苯基，其未被取代或被NH2单取代，
[0051]Het表示具有1至4个N和/或O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳族杂环，其未被取代或被Hal、A、OA、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、COOH、COOA、(CH2)
n
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I化合物Q1‑
Q2‑
Q
3 I其中Q1表示Z表示O或CH2，Q表示O、NH、NCH3或CH2，Q2表示具有4至25个碳原子的非支链烷亚基，其中1至8个不相邻的CH2基团可以被O、CONH和/或NHCO代替，并且其中一个CH2基团可以被
代替，Q3表示L表示NR4CO、CONR4、NH、O、CO、S、SO2、SO(＝NH)、NHCONH、SO2NH或NHSO2，R表示NR2R4、Alk、C(＝CH2)[C(R4)2]
n
Ar2、Het2、O[C(R4)2]
n
Ar2或OA，X表示CO或CH2，Y表示CO或CH2，R1表示(CH2)
n
、[C(R4)2]
n
Ar1‑
、(CH2)
n
Het
‑
、(CH2)
n
Cyc
‑
、[C(R4)2]
n
CONHAr1‑
、[C(R4)2]
n
NA
‑
、O[C(R4)2]
n
Ar1‑
或[C(R4)2]
n
COO(CH2)
n
Ar1‑
，其中取代基L直接连接至Ar1、Het或Cyc，R2表示H、[C(R4)2]
n
Ar2、(CH2)
n
COHet1、(CH2)
n
COAr2、(CH2)
m
NA2、(CH2)
n
Cyc或(CH2)
n
Het1，R3表示OH或OCOA，R4表示H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基，R2和R4一起也表示具有2、3、4或5个碳原子的烷亚基，其中CH2基团也可以被N(CH2)
m
OH或SO2代替，R5、R6各自彼此独立为H、F或A，R5和R6一起也表示具有2、3、4或5个碳原子的烷亚基，其中CH2基团也可以被NCOA或O代替，R7表示H、Hal或A，Ar1表示苯基，所述苯基未被取代或被Hal、OH、OA、CONH2、CONHA、CONA2、NHSO2A、CONHCyc、NHSO2Cyc、CONHAr2、Het1、COHet1和/或NASO2A单
‑
、二
‑
、三
‑
、四
‑
或五取代，Ar2表示苯基，所述苯基未被取代或被Hal、A、CONH2和/或OAr3单
‑
、二
‑
、三
‑
、四
‑
或五取代，Ar3表示苯基，所述苯基未被取代或被NH2单取代，Het表示具有1至4个N和/或O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳族杂环，所述单环或双环的饱和、不饱和或芳族杂环未被取代或被Hal、A、OA、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、COOH、COOA、(CH2)
n
CONH2、(CH2)
n
CONHA、(CH2)
n
CONA2、NHCOA、COA、CHO、Het1、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、CONHNH2、CONHAr3、＝O和/或Ar3单
‑
、二
‑
或三取代，Het1表示哒嗪基、吡唑基、吡啶基、哌嗪基、吗啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、唑基、二唑基、异唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、哌啶
‑1‑
基、吡咯烷
‑1‑
基、四氢吡喃基、1,2
‑
嗪
‑2‑
基、1,2,5
‑
二嗪
‑2‑
基、1,3
‑
嗪
‑3‑
基或六氢嘧啶基，所述基团各自未被取代或被A和/或OA单
‑
、二
‑
或三取代，
Het2表示异吲哚基，A表示具有1至10个碳原子的非支链或支链烷基，其中1至7个氢原子可以被F、Cl、Br、OH、CHO、COA、COOA、CN、CONA2、CONHA和/或CONH2代替，和/或其中一个或两个不相邻的CH和/或CH2基团可以被O代替，或Cyc，Alk表示具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基Cyc表示具有3至7个碳原子的环状烷基，所述环状烷基未被取代或被NHCOA、NHSO2、OH、OA、A、NH2、NHA、NA2、COOA、COOH和/或CONHA单
‑
、二
‑
或三取代，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示1、2、3或4，n表示0、1、2、3或4，p表示1、2或3，及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Het表示吡嗪基、吡唑基、苯并咪唑基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、四氢吡喃基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、咪唑基、吡咯基、唑基、二唑基、异唑基、苯并噻唑基、哌啶
‑1‑
基、吡咯烷
‑1‑
基、3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡啶并[3,2
‑
b]
‑
1,4
‑
嗪基、3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
苯并
‑
1,4
‑
嗪基、苯并呋喃基、氮杂环丁烷基、1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶基、2H
‑
苯并吡喃基、3
‑
氮杂双环[3.2.0]己基、吡咯并[2,3
‑
b]吡啶基、四氢呋喃基、四氢
‑
1,8
‑
萘啶基、2,3
‑
二氢
‑
苯并异噻唑基、1,2,3,4
‑
四氢苯并噻嗪基或六氢
‑
苯并
‑
1,3
‑
二氧杂环戊熳基，所述基团各自未被取代或被Hal、A、OA、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、COOH、COOA、(CH2)
n
CONH2、(CH2)
n
CONHA、(CH2)
n
CONA2、NHCOA、COA、CHO、Het1、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、CONHNH2、CONHAr3、＝O和/或Ar3单
‑
、二
‑
或三取代，及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Q1表示
及其药学上可接受的溶剂化...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒂莫，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：