病毒组合物制造技术

本发明专利技术的各方面涉及一种组合物或成套试剂盒，其包含i)作为呼肠孤病毒科(Reoviridae)家族成员的病毒和ii)唾液酸和/或包含至少一个唾液酸部分的分子，以及其治疗应用。以及其治疗应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】病毒组合物


[0001]本专利技术的各方面广泛用于医学领域，且更具体地涉及组合物或成套试剂盒(kits
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of
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parts)，其包含作为呼肠孤病毒科(Reoviridae)家族成员的病毒。所公开的组合物或成套试剂盒特别用于疗法中，诸如例如用于治疗赘生性疾病的方法中或用于免疫方法中。本专利技术还涵盖用于制造或使用所公开组合物或成套试剂盒的方法。
[0002]专利技术背景
[0003]病毒是严格的细胞内寄生物，并且由于其简单性，它们几乎在复制周期的所有阶段都依赖于宿主生物。在进化和适应其宿主的过程中，它们获得了相关的分子“钥匙”或“入场券”，从而能够利用和控制细胞功能。病毒进入在很大程度上取决于病毒颗粒与其宿主细胞表面受体之间的相互作用。这些相互作用决定了病毒附着、摄取、细胞内运输以及最终渗透到细胞溶质的机制。
[0004]呼肠孤病毒科家族的病毒是核糖核酸(RNA)病毒，缺乏外脂膜，呈球形，直径约为60
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100纳米，具有两个衣壳(或同心壳，通常称为外衣壳和内核)，并且含有分段双链RNA核。呼肠孤病毒科病毒目前分为两个亚科：光滑呼肠孤病毒亚科(Sedoreovirinae)和刺突呼肠孤病毒亚科(Spinareovirinae)，包括许多属，其中正呼肠孤病毒属(Orthoreovirus)、环状病毒属(Orbivirus)和轮状病毒属(Rotavirus)是最为熟知的。呼肠孤病毒科病毒的宿主范围很广，包括脊椎动物、无脊椎动物、植物、原生生物和真菌。例如，某些正呼肠孤病毒属、环状病毒属、科罗拉多壁虱热病毒属(Coltivirus)和轮状病毒属物质会感染人类，某些正呼肠孤病毒属物种会感染鸟类，植物呼肠孤病毒属(Phytoreovirus)和斐济病毒属(Fijivirus)物种会感染植物和昆虫，质型多角体病毒属(Cypovirus)物种会感染昆虫，水生呼肠孤病毒属(Aquareoviruses)会感染鱼类。
[0005]感染哺乳动物正呼肠孤病毒(呼肠孤病毒)可能是常见的，但通常是轻微的或亚临床的，但是最近在人类中的一项研究证明呼肠孤病毒感染通过破坏对麸质的口服耐受性而引起乳糜泻进展(Bouziat,R.et al.Reovirus infection triggers inflammatory responses to dietary antigens and development of celiac disease.Science 2017,vol.356,44
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50)。此外，轮状病毒属是引起感染性婴幼儿腹泻的主要人类病原体，且普遍使用轮状病毒疫苗，如Rotarix(GlaxoSmithKline)或(Merck Vaccines)，来保护婴幼儿。
[0006]呼肠孤病毒感染普遍存在于商业家禽中。大多数毒株都是非病原性的，似乎在肠道中无害地存活。但是其他毒株与几种疾病病症相关。家禽中最常见的呼肠孤病毒相关疾病是病毒性关节炎，表现为小腿和飞节以上肌腱肿胀。被感染的鸟类走路时步态僵硬，或根本不愿移动。针对鸡呼肠孤病毒感染的疫苗可以商购获得，例如从MSD Animal Health购得的REO 1133。
[0007]此外，呼肠孤病毒是很有前景的溶瘤剂，因为呼肠孤病毒通过激活的Ras信号传导途径选择性地靶向转化细胞，并且至少约30％的人类肿瘤表现出异常的Ras信号传导。通过靶向Ras激活细胞，呼肠孤病毒可直接裂解癌细胞，破坏肿瘤免疫抑制机制，重建多细胞免
疫监视，并产生强大的抗肿瘤应答(Duncan et al.Differential sensitivity of normal and transformed human cells to reovirus infection.J.Virol.1978,vol.28,444
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449；Coffey et al.Reovirus therapy of tumors with activated Ras pathway.Science 1998,vol.282,1332
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1334)。呼肠孤病毒已在难治性人类癌症的临床试验中显示出疗效(Mahalingam et al.A phase II study of pelareorep(REOLYSIN((R)))in combination with Gemcitabine for patients with advanced pancreatic adenocarcinoma.Cancers(Basel)2018,vol.10,E160；Samson et al.Oncolytic reovirus as a combined antiviral and anti
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tumour agent for the treatment of liver cancer.Gut 2018,vol.67,562
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573；Samson et al.Intravenous delivery of oncolytic reovirus to brain tumor patients immunologically primes for subsequent checkpoint blockade.Science translational medicine 2018,vol.10,eaam7577)。
[0008]在其病毒外衣壳蛋白中，sigma
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1(σ1)蛋白是呼肠孤病毒进入的决定因素(Stencel
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Baerenwald et al.The sweet spot:defining virus
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sialic acid interactions.Nat.Rev.Microbiol.2014,vol.12,739
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749)。σ1蛋白是一种纤维状三聚体，由两个结构域组成，一个是与病毒颗粒连接的细长尾部结构域，另一个是从病毒颗粒表面凸出的球状头部结构域。这两部分都包含受体结合结构域。尾部结构域能够与含有α
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连接的唾液酸(α
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SA)的细胞表面碳水化合物接合，而头部结构域与结合粘附分子A(JAM
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A)结合(Danthi et al.Reovirus receptors,cell entry,and proapoptotic signaling.Adv.Exp.Med.Biol.2013,vol.790,42
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71)。最近的研究表明，α
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SA结合中涉及的σ1尾部区域的单点突变是呼肠孤病毒嗜性产生血清型依赖性差异的原因，尤其会影响呼肠孤病毒血清型3型的神经毒力(Frierson et al.Utilization of sialylated glycans as coreceptors enhances the neurovirulenc本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物或成套试剂盒，其包含i)作为呼肠孤病毒科(Reoviridae)家族成员的病毒，以及ii)唾液酸和/或包含至少一个唾液酸部分的分子。2.根据权利要求1所述的组合物或成套试剂盒，其中所述呼肠孤病毒科病毒对至少一种脊椎动物物种显示出宿主嗜性。3.根据权利要求1或2所述的组合物或成套试剂盒，其中所述呼肠孤病毒科病毒对至少一种哺乳动物物种显示出宿主嗜性。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物或成套试剂盒，其中所述呼肠孤病毒科病毒对人显示出宿主嗜性。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物或成套试剂盒，其中所述呼肠孤病毒科病毒是正呼肠孤病毒属(Orthoreovirus)、环状病毒属(Orbivirus)或轮状病毒属(Rotavirus)。6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物或成套试剂盒，其中所述呼肠孤病毒科病毒包含外衣壳和内核。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物或成套试剂盒，其中所述呼肠孤病毒科病毒包含能够与宿主细胞表面受体结合的外衣壳蛋白，其中所述唾液酸或包含所述至少一个唾液酸部分的所述分子使得所述外衣壳蛋白在所述呼肠孤病毒科病毒上采用比在不存在所述唾液酸或包含所述至少一个唾液酸部分的所述分子的情况下的构象更伸展或延伸的构象。8.根据权利要求7所述的组合物或成套试剂盒，其中所述外衣壳蛋白是sigma
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1蛋白。9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物或成套试剂盒，其中所述唾液酸是N
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取代神经氨酸，或者其中所述至少一个唾液酸部分是N
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取代神经氨酸部分，任选地其中所述N
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取代神经氨酸或所述N
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取代神经氨酸部分是进一步O
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取代的。10.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：D阿尔斯蒂恩斯，M科勒，
申请(专利权)人：天主教鲁汶大学，
类型：发明
国别省市：