以离子液体为介质的艾氟康唑的新型制备方法技术

本发明专利技术涉及一种以离子液体为介质的艾氟康唑的新型制备方法，其特征在于，该方法使得1‑[[(2R,3S)‑2‑(2,4‑二氟苯基)‑3‑甲基环氧乙烷基]甲基]‑1H‑1,2,4‑三唑和4‑亚甲基哌啶或其有机化学上可接受的盐进行反应，所述4‑亚甲基哌啶或其有机化学上可接受的盐在碱上被阴离子化，在离子液体化合物的存在下，与所述1‑[[(2R,3S)‑2‑(2,4‑二氟苯基)‑3‑甲基环氧乙烷基]甲基]‑1H‑1,2,4‑三唑进行偶联反应。本发明专利技术在制备艾氟康唑时，采用离子液体代替有机溶剂，从而与现有方法相比，减少了有关物质，缩短了反应时间，可以很容易地得到高纯度和高收率的最终的化合物艾氟康唑，并且非常适合批量生产。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】以离子液体为介质的艾氟康唑的新型制备方法
本专利技术涉及一种以离子液体为介质的艾氟康唑的新型制备方法。
技术介绍
爪癣(onychomycosis)也称为爪真菌病、甲真菌病，是指指甲被皮肤癣菌(dermatophytes)、非皮肤癣菌性霉菌(non-dermatophyticmolds)、酵母等真菌感染而引起变形的疾病。为了对主要由皮肤癣菌引发的爪癣进行治疗，外用抗真菌剂被广泛使用，具有代表性的外用抗真菌剂可以列举出阿莫罗芬(amorolfine)、环吡酮胺(ciclopirox)和艾氟康唑(efinaconazole)等。然而，在这些外用抗真菌药物中，艾氟康唑(Efinaconazole)已被开发为局部涂布剂溶液剂型的制剂，其效果是原有局部涂布剂的两倍以上，因此其作为爪癣的治疗剂被广泛使用。由此，对艾氟康唑的需求正在逐渐增加，并且目前正在研究各种经济高效的制备方法。作为现有技术的示例，可以列举国际公开专利WO2016079728A1(专利文献1)中公开的内容(由此，专利文献1的全部内容作为本说明书的现有技术进行引用和合并)。专利文献1中公开了如下所示的通过将2-氯-1-(2,4二氟苯基)-乙-1-酮采用催化不对称反应进行氰硅化的方法，经过共五个步骤的工艺进行制备的方法。但是，该制备方法除了使用昂贵的手型配体之外，还具有腐蚀性，对空气和水的反应性很强，需要使用要在无水条件下进行的双(三甲氧基甲硅烷基)酰胺钆，因此该技术方法被认为是一种受限制的方法。不仅如此，在艾氟康唑的制备步骤中，P-1和4-亚甲基哌啶盐酸盐的偶联反应时，需要使用微波炉在120℃进行反应，因此虽然适用于研究实验技术，但是作为批量生产工艺效率差。因此，为制备作为爪癣的优异抗真菌剂的艾氟康唑，需要开发一种在维持高收率、高纯度的品质的同时，安全、高效并适用于批量生产的经济性的工艺。(专利文献1)WO2016079728A1(2016.05.26)
技术实现思路
本专利技术的目的是提供品质满足有关物质的基准值，能够进行批量生产的高纯度和高收率的艾氟康唑的制备方法，该方法使用离子液体化合物代替溶剂作为反应媒介体(medium)，不仅具有经济性而且适合批量生产，提供了一种高纯度和高收率的艾氟康唑合成的新型制法。本专利技术是为了解决上述的现有技术的问题而提出的。本专利技术提供一种艾氟康唑的制备方法，其特征在于，在碱和离子液体化合物的存在下，使1-[[(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷基]甲基]-1H-1,2,4-三唑和4-亚甲基哌啶或其有机化学上可接受的盐进行偶联反应。另外，本专利技术提供一种艾氟康唑的制备方法，其中，所述离子液体化合物选自以下化学式Ⅲ至Ⅶ中的至少一种。[化学式Ⅲ][化学式Ⅳ][化学式Ⅴ][化学式Ⅵ][化学式Ⅶ]其中，R1为氢、甲基或乙基，R2为氢、碳原子数C1-C12的烷基，X为Cl、Br、BF4、PF6、(三氟甲烷)磺酸盐(Otf)、乙酸盐(OAc)或甲磺酸盐、或碳原子数C1-C3的烷基硫酸盐。另外，本专利技术提供一种艾氟康唑的制备方法，其中，所述离子液体化合物选自1-乙基-3-甲基溴化咪唑鎓、1-乙基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐、N-丁基-N-甲基溴化吡咯鎓、N-丁基-N-甲基吡咯烷鎓六氟磷酸盐、N-丁基-3-甲基溴化吡啶、N-丁基-3-甲基六氟磷酸吡啶、四-N-丁基溴化铵、四-N-丁基六氟磷酸铵、四-N-丁基溴化鏻和四-N-丁基六氟磷酸鏻中的至少一种。另外，本专利技术提供一种艾氟康唑的制备方法，其中，所述离子液体化合物为咪唑鎓类烷基硫酸盐。另外，本专利技术提供一种艾氟康唑的制备方法，其中，所述离子液体化合物为1-乙基-3-甲基咪唑鎓乙基硫酸盐。另外，本专利技术提供一种艾氟康唑的制备方法，其中，所述碱为选自由叔丁醇钾、叔丁醇钠、NaH、NaOH和KOH组成的组中的至少一种。本专利技术在艾氟康唑的制备中采用离子液体代替有机溶剂，与现有的方法相比，不仅减少了有关物质，缩短了反应时间，而且可以容易地得到高纯度和高收率的最终化合物-艾氟康唑，非常适合大批量生产。具体实施方式以下，对本专利技术进行详细地说明。本专利技术中，在碱和离子液体化合物的存在下，使1-[[(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷基]甲基]-1H-1,2,4-三唑和4-亚甲基哌啶或其有机化学上可接受的盐进行偶联反应。所述1-[[(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷基]甲基]-1H-1,2,4-三唑是由以下化学式Ⅰ表示的化合物，它是伏立康唑(voriconazole)、拉夫康唑(ravuconazole)、阿巴康唑(albaconazole)和艾氟康唑(efinaconazole)等三唑类抗真菌治疗剂的关键中间体，由于环氧乙烷基团的C2和C3碳原子具有手性，因此可通过多种亲核取代反应转化为各种衍生物，并可根据如WO2016079728和WO2005014583等常规的已知方法制备，或者可以商购获得。[化学式Ⅰ]所述4-亚甲基哌啶是由以下化学式II表示的化合物，其作为亲核试剂打开环氧乙烷环的C3，4-亚甲基哌啶可以商购获得，可以是各种有机化学盐的形态，但主要以盐酸盐的形态被广泛使用。[化学式Ⅱ]所述4-亚甲基哌啶或它的盐与所述1-[[(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷基]甲基]-1H-1,2,4-三唑可以按照摩尔比1-20倍使用，优选为5-15倍。所述碱用于使4-亚甲基哌啶阴离子(anion)化，可以不受限制地使用，只要能够使得反应条件呈碱性条件即可，可以列举出选自由叔丁醇钾、叔丁醇钠、NaH、NaOH和KOH组成的组中的至少一种。所述碱可以为4-亚甲基哌啶使用量的2-20倍，优选地，可以为5-15倍。如果碱的当量小于上述提及的当量范围，则反应会无法完成；相反地，如果大于当量范围，则可能出现产生大量杂质的现象。所述离子液体化合物是指由于阳离子和阴离子尺寸的不对称而无法形成结晶体，从而以液体状态存在的物质。特别地，在常温下以液体存在的离子液体被称为常温离子液体(roomtemperatureionicliquid，RTIL)。代表性的离子液体化合物可以列举出由具有含氮环结构的有机阳离子和具有较小尺寸的无机阴离子组成的熔融盐。所述离子液体化合物具有挥发性低、热稳定性好、离子电导率高、电化学稳定性宽、蒸气压低等特点，因此在本专利技术中，可以用作一种稳定、环保的溶剂来替代现有的有机溶剂。即，可以替代有机溶剂或显著减少其使用量，从而解决现有技术中使用有机溶剂导致的工艺或环境方面的多种问题。另外，化学式I和II的化合物在没有离子液体化合物的存在下进行偶联反应时，会过量地产生各种杂质，反应时间也十分长本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种艾氟康唑的制备方法，其特征在于，在碱和离子液体化合物的存在下，使1-[[(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷基]甲基]-1H-1,2,4-三唑和4-亚甲基哌啶或其有机化学上可接受的盐进行偶联反应。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190926 KR 10-2019-01186451.一种艾氟康唑的制备方法，其特征在于，在碱和离子液体化合物的存在下，使1-[[(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷基]甲基]-1H-1,2,4-三唑和4-亚甲基哌啶或其有机化学上可接受的盐进行偶联反应。


2.根据权利要求1所述的艾氟康唑的制备方法，其中，所述离子液体化合物选自以下化学式Ⅲ至Ⅶ中的至少一种，
[化学式Ⅲ]



[化学式Ⅳ]



[化学式Ⅴ]



[化学式Ⅵ]



[化学式Ⅶ]



其中，R1为氢、甲基或乙基，
R2为氢、碳原子数C1-C12的烷基，
X为Cl、Br、BF4、PF6、(三氟甲烷)磺酸盐(OTf)、乙酸盐或...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴珢珠，地贤，李志恩，朴尽五，
申请(专利权)人：大峰LS株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR