一种复合药物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于制药技术领域，具体涉及一种复合药物及其制备方法和用途。一种复合药物，所述复合药物至少包括红细胞和青蒿琥酯，所述青蒿琥酯包载于所述红细胞内部。本发明专利技术的复合药物与传统青蒿琥酯注射剂相比，进入体内后能实现药物的缓慢释放，药效维持9天左右，具有明显的缓释作用，可以解决传统青蒿琥酯注射剂的血药浓度快速下降以及短时多次给药带来的副作用问题，从而能有效预防或治疗疟疾。

【技术实现步骤摘要】
一种复合药物及其制备方法和用途
本专利技术属于制药
，具体涉及一种复合药物及其制备方法和用途。
技术介绍
青蒿琥酯是利用中国特有的青蒿草为原料，提取其中的有效成分青蒿素后，经化学方法合成而制得，主要作用于疟原虫红内期的无性体，是目前已经发现的唯一能制成水溶性制剂的青蒿素有效衍生物。青蒿琥酯可以杀灭红细胞内期的疟原虫，达到抗疟作用，因此可以用于各类疟疾患者，尤其适用于抗氯喹和哌喹的恶性疟和凶险型脑型疟疾患者的救治，具有抗疟活性高、退热快、原虫转阴时间短、毒副作用小等特点，是治疗重症疟疾的首选药。同大多数青蒿素类药物一样，青蒿琥酯水溶性差、口服生物利用度低、药物半衰期短，其中静脉注射药物的半衰期短至30min。针对这些问题，现存的各种剂型如片剂、注射剂等都不能解决这个问题。
技术实现思路
鉴于以上现有技术中存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种复合药物及其制备方法和用途，用于解决现有技术中的问题。为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术是通过以下技术方案获得的。本专利技术的目的之一在于提供一种复合药物，所述复合药物至少包括红细胞和青蒿琥酯，所述青蒿琥酯包载于所述红细胞内部。优选地，所述红细胞包载青蒿琥酯的载药量为2mg/mL～20mg/mL红细胞。具体地，1mL的红细胞中含有109个红细胞。更优选地，所述红细胞包载青蒿琥酯的载药量为5mg/mL～11mg/mL红细胞。优选地，所述复合药物中红细胞表面还修饰有戊二醛。优选地，所述红细胞为压积红细胞。本申请中优先采用去除血浆和血液中其他细胞和物质，如白细胞、血小板等对载药过程的影响的压积红细胞。更优选地，所述压积红细胞的制备方法为：对动物取血，分离血清和白细胞，PBS离心洗涤后，得到所述压积红细胞。进一步优先地，所述动物为哺乳动物，可以为啮齿类动物、灵长类动物。例如，可以为兔子、大鼠、羊、猴子。进一步优先地，所述离心条件为：2℃～5℃，转速为3000r/min～5000r/min。具体地，转速为3800r/min。本专利技术的目的之二在于提供上述所述复合药物的制备方法，所述方法为：采用低渗溶液以打开红细胞的膜孔来负载青蒿琥酯，再采用高渗溶液以封闭红细胞的膜孔来完成包覆，获得所述复合药物。优选地，包括步骤如下：1)将红细胞与含有青蒿琥酯的低渗溶液中，进行第一次孵育，得到红细胞混合液；2)所述红细胞混合液与高渗溶液混合，进行第二次孵育，然后固液分离，得到所述复合药物。更优选地，所述低渗溶液的渗透压为100mOsm/L～130mOsm/L。更优选地，所述含有青蒿琥酯的低渗溶液中青蒿琥酯的含量为1mg/mL～10mg/mL。更优选地，所述青蒿琥酯与红细胞的质量体积比为(16～80)mg:1mL。进一步优选地，所述青蒿琥酯与红细胞的质量体积比为(30～50)mg:1mL。更优选地，所述第一次孵育的温度为25℃～30℃。更优选地，所述第一次孵育的时间为1s～30s。进一步优选地，所述常温孵育的时间为5s～20s。更优选地，所述高渗溶液的渗透压为1600mOsm/L～2400mOsm/L。更优选地，所述高渗溶液与红细胞混合液的体积比为1：(4～20)。进一步优选地，所述高渗液与红细胞混合液的体积比为1：(8～15)。更优选地，所述第二次孵育的温度为25℃～30℃。更优选地，所述恒温孵育的时间为10min～30min。进一步优选地，所述低渗溶液为由碳酸氢钠溶于水形成；所述低渗溶液中，碳酸氢钠的含量为0.5wt％～0.6wt％。进一步优选地，所述高渗溶液为由氯化钠、丙酮酸钠和葡萄糖溶于水形成；所述高渗溶液中，氯化钠的浓度为2.5wt％～5.5wt％，丙酮酸钠的浓度为1mg/mL～10mg/mL，葡萄糖的浓度为2mg/mL～20mg/mL。优选地，再采用高渗溶液以封闭红细胞的膜孔来完成包覆后，还包括与戊二醛水溶液混合，孵育。更优选地，所述戊二醛与红细胞的质量体积比为(50～100)μg：100μL。具体地，100μL的红细胞中含有108个红细胞。更优选地，所述戊二醛水溶液的浓度为0.01％～0.10％。更优选地，所述孵育的时间为5min～15min。本专利技术的目的之三在于提供上述所述的复合药物在制备疟疾治疗药物或疟疾预防药物中的用途。优选地，使用时，将所述复合药物经静脉注射给药。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：1)与天然红细胞相比，本专利技术制备的红细胞包载青蒿琥酯的复合药物在形态和/或渗透脆性都没有显著性差异；而经戊二醛修饰后的红细胞包载青蒿琥酯的复合药物，不仅形态没有变化，而且能明显提高红细胞对外界渗透压的抵抗力。2)本专利技术的复合药物与传统青蒿琥酯注射剂相比，进入体内后能实现药物的缓慢释放，药效维持9天左右，具有明显的缓释作用，可以解决传统青蒿琥酯注射剂的血药浓度快速下降以及短时多次给药带来的副作用问题。3)本专利技术制备得到的复合药物治疗疟疾时，小鼠的存活率达到了71.43％，此外，该药物在体内存活时间长，可起到预防疟疾发生的作用。附图说明图1显示为本申请实施例5的G-AS-RBCs、AS-RBCs和NRBCs的SEM图。图2显示为本申请实施例6的G-AS-RBCs和NRBCs的渗透脆性曲线图。图3显示为本申请实施例7的G-AS-RBCs在体内的存活率图。图4显示为本申请实施例8的小鼠给药G-AS-RBCs和AS后，在体内药代动力学实验结果图。图5显示为本申请实施例9的小鼠给药G-AS-RBCs和AS-RBCs后，不同时间在各组织中的荧光强度图。图6显示为本申请实施例10的小鼠感染疟原虫3h后，分别给药G-AS-RBCs和AS后疟原虫抑制率和存活率图。图7显示为本申请实施例11的小鼠分别给药G-AS-RBCs和AS后，经感染疟原虫后的存活率图。具体实施方式以下由特定的具体实施例说明本专利技术的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本专利技术的其他优点及功效。在进一步描述本专利技术具体实施方式之前，应理解，本专利技术的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本专利技术实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本专利技术的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或者按照各制造商所建议的条件。当实施例给出数值范围时，应理解，除非本专利技术另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本专利技术中使用的所有技术和科学术语与本
技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本
的技术人员对现有技术的掌握及本专利技术的记载，还可以使用与本专利技术实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种复合药物，其特征在于，所述复合药物至少包括红细胞和青蒿琥酯，所述青蒿琥酯包载于所述红细胞内部。/n

【技术特征摘要】
1.一种复合药物，其特征在于，所述复合药物至少包括红细胞和青蒿琥酯，所述青蒿琥酯包载于所述红细胞内部。


2.根据权利要求1所述的复合药物，其特征在于，所述红细胞包载青蒿琥酯的载药量为2～20mg/mL红细胞。


3.根据权利要求1所述的复合药物，其特征在于，所述复合药物中红细胞表面还修饰有戊二醛。


4.根据权利要求1～3任一项所述复合药物的制备方法，其特征在于，所述方法为：采用低渗溶液以打开红细胞的膜孔来负载青蒿琥酯，再采用高渗溶液以封闭红细胞的膜孔来完成包覆，获得所述复合药物。


5.根据权利要求4所述复合药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将红细胞与含有青蒿琥酯的低渗溶液混合，进行第一次孵育，得到红细胞混合液；
2)所述红细胞混合液与高渗溶液混合，进行第二次孵育，然后固液分离，得到所述复合药物。


6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述低渗溶液的渗透压为100mOsm/L～130mOsm/L；
和/或，所述含有青蒿琥酯的低渗溶液中青蒿琥酯的含量为1mg/mL～10mg/mL；
和/或，所述青蒿琥酯与红细胞的质量体积比为(16～80)mg:1mL；
和/或，所述第一次孵育的温度为25℃～30℃；
和/或，所述第一次...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱明丰，苏靖，徐恩格，李怡琛，王雪睿，张书磊，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海;31