一种还原响应能力可调节的聚合物纳米材料的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种还原响应能力可调节的聚合物纳米材料的制备方法。该双亲嵌段聚合物由亲水单体聚乙二醇短链OEGMA与含胆固醇基元的单体通过两步可逆加成链转移聚合物(RAFT)得到。通过控制聚合时疏水单体含双硫键的数目可以分别得到疏水侧链全部含有双硫键，部分含有双硫键以及不含双硫键的嵌段聚合物。含有双硫键的嵌段聚合物形成的纳米材料可在还原试剂二硫苏糖醇(DTT)存在的条件下实现结构的降解，并且由于双硫键数量的不同，还原响应的能力也存在一定差异。同时，本发明专利技术涉及的聚合物均显示出良好的生物相容性，因此由该聚合物构筑的纳米载体材料在生物医药领域具有优异的应用潜能。

【技术实现步骤摘要】
一种还原响应能力可调节的聚合物纳米材料的制备方法
本专利技术涉及一种具有还原响应能力的嵌段聚合物的设计合成以及一种还原响应能力可调节的聚合物纳米材料的制备方法。
技术介绍
智能聚合物纳米材料作为药物载体已经成为现代生物医药领域的研究热点之一。具有特点结构的聚合物可以通过弱相互作用自组装形成稳定的纳米结构，可以高效地负载多种有效成分，并且根据需要进行可控释放。随着研究的深入，作为医药载体的聚合物材料本身的设计开发也越来越受到关注。对聚合物载体材料的设计要求已从过去的无毒、可简单的物理包覆有效成分、增加药物体系的相容性且降低药物自身毒副作用的基础上迈向更为先进的智能化、多功能化的方向发展。通常，作为药物载体的聚合物需要较高的稳定性，胆固醇液晶刚性结构链段可提高嵌段聚合物取向与排列的能力，实现其在溶液中进行可控自组装，提高组装体的稳定性能。加之胆固醇具有优异的生物相容性，无毒副作用等特点，使得胆固醇作为刚性疏水液晶元而常常被引入到双亲嵌段聚合物之中。刺激响应性能是新一代聚合物载体设计的关键因素，该类材料的特点是能够对外界刺激(主要包括温度、光、电场、磁场等物理刺激和pH、氧化还原、糖、酶、离子等化学刺激)产生快速响应，从而在分子结构、组装形貌、物理化学性能等方面发生相应的变化。还原响应型聚合物载体因其仅根据体内微环境的变化做出响应，无需外加刺激源，从而保证其安全性。敏感基团二硫键在正常体温、pH、氧化条件下非常稳定，而在具有高浓度天然还原剂(谷胱甘肽)的肿瘤细胞内，更容易被还原性物质还原生成巯基，使还原响应型聚合物载体具有高效释放的能力。因此，具有还原响应的聚合物载体成已成为一种理想型的聚合物载体。为了构建新型功能嵌段聚合物，近些年来人们对聚合方法进行探索。尤其是活性/可控自由基聚合(Living/controlledfreeradicalpolymerization)技术的发展，使得合成各种多样化结构的嵌段聚合物成为一种可能。其中可逆加成—裂解链转移聚合(RAFT)因为其可控性好，适用单体范围广泛，聚合操作相对简单而得到更广的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种疏水侧链带有二硫键的双亲嵌段聚合物。本专利技术的目的之二在提供一种疏水侧链二硫键数量可调节的双亲嵌段聚合物的合成方法。为了实现以上专利技术目的，本专利技术的双亲嵌段聚合物由含有聚乙二醇短链的甲基丙烯酸酯类单体(OEGMA)与含有胆固醇基元的单体通过两步可逆加成链转移聚合(ReversibleAddition-FragmentationChainTransferPolymerization，RAFT)进行合成，其中OEGMA单体首先聚合得到亲水嵌段聚合物，然后含有双硫键或者不含双硫键的胆固醇丙烯酸酯单体继续通过RAFT聚合得到双硫键数量可调节的双亲嵌段聚合物。本专利技术采用如下技术方案如下：一种新型疏水侧链全部含有双硫键的双亲嵌段聚合物，其特征在于该聚合物其结构式为：其中m＝10-20；n＝20-30。一种新型疏水侧链部分含有双硫键的双亲嵌段聚合物，其特征在于该聚合物其结构式为：其中m＝10-20；n＝20-30；a＝10-20；b＝10-20。一种新型疏水侧链部分不含双硫键的双亲嵌段聚合物，其特征在于该聚合物其结构式为：其中m＝10-20；n＝20-30。一种制备上述双亲嵌段聚合物的合成方法，其特征在于该方法的具体步骤为：(1)在反应瓶中加入1摩尔当量RAFT链引发剂和20-30摩尔当量的单体OEGMA，密封好后，进行除水除氧操作。然后在反应瓶中加入0.2-0.3摩尔当量的AIBN和5-7.5mL二氧六环，经过三次液氮冻抽操作后将反应瓶放到预热好的60℃油浴锅中，搅拌反应5小时。反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，冰乙醚中沉淀纯化，得到产物POEGMA。(2)在反应瓶中加入1摩尔当量的大分子链转移剂POEGMA和30-40摩尔当量的疏水含双硫键单体Mono-SS-Chol，密封好后，进行除水除氧操作。然后在反应瓶中加入0.2-0.3摩尔当量的AIBN和0.5-0.7mL二氧六环，经过三次液氮冻抽操作后将反应瓶放到预热好的80℃油浴锅中，搅拌反应5小时。反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，在甲醇中沉淀纯化，得到疏水侧链全部含有双硫键的双亲嵌段聚合物POEGMA-b-PASSChol。(3)在反应瓶中加入1摩尔当量的大分子链转移剂POEGMA，15-20摩尔当量的含双硫键疏水单体Mono-SS-Chol，以及15-20摩尔当量的不含双硫键的疏水单体Mono-6-Chol，密封好后，进行除水除氧操作。然后在反应瓶中加入0.2-0.3摩尔当量的AIBN和0.7mL二氧六环，经过三次液氮冻抽操作后将反应瓶放到预热好的80℃油浴锅中，搅拌反应5小时。反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，在甲醇中沉淀纯化，得到疏水侧链全部含有双硫键的双亲嵌段聚合物POEGMA-b-(PASSChol-r-PAChol)。(4)在干燥的15mL反应瓶中加入1摩尔当量的大分子链转移剂POEGMA，30-40摩尔当量的不含双硫键的疏水单体Mono-6-Chol，密封好后，进行除水除氧操作。然后在反应瓶中加入0.2-0.3摩尔当量的AIBN和0.5-0.7mL二氧六环，经过三次液氮冻抽操作后将反应瓶放到预热好的80℃油浴锅中，搅拌反应5小时。反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，在甲醇中沉淀纯化，得到疏水侧链不含有双硫键的双亲嵌段聚合物POEGMA-b-PAChol。所述RAFT链引发剂的化学结构式为：所述单体OEGMA的化学结构式如下：所述含双硫键疏水单体Mono-SS-Chol的化学结构式如下：所述不含双硫键疏水单体Mono-6-Chol的化学结构式如下：采用本专利技术的双亲嵌段聚合物制备得到的聚合物纳米材料，其粒径在200-2000nm之内。其制备方法的具体步骤为：将上述聚合物溶解在一定量的四氢呋喃中，配成0.025wt％-0.5wt％的溶液，加入搅拌子进行搅拌，将1-2倍体积量的去离子水在搅拌的条件下分20-40次滴加至聚合物溶液中，然后旋转蒸发除去溶剂四氢呋喃，从而得到聚合物球状纳米材料的水溶液。附图说明图1为嵌段聚合物POEGMA-b-PASSChol的1HNMR谱图。图2为嵌段聚合物POEGMA-b-(PASSChol-r-PAChol)的1HNMR谱图。图3为嵌段聚合物POEGMA-b-PAChol的1HNMR谱图。图4为三种SS键含量不同的聚合物制备的球状纳米材料的TEM照片。图4a是POEGMA-b-PASSChol的球状纳米材料的TEM照片；图4b是POEGMA-b-(PASSChol-r-PAChol)的球状纳米材料的TEM照片；图4c是POEGMA-b-PAChol的球状纳米材料的TEM照片。图5为三种SS键含量不同的聚合物制备的球状纳米材料与二硫苏本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双亲嵌段聚合物，其特征在于该聚合物亲水嵌段由侧链含有聚乙二醇短链的甲基丙烯酸酯，疏水嵌段由侧链含有双硫键的胆固醇液晶基元组成，其结构式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种双亲嵌段聚合物，其特征在于该聚合物亲水嵌段由侧链含有聚乙二醇短链的甲基丙烯酸酯，疏水嵌段由侧链含有双硫键的胆固醇液晶基元组成，其结构式为：



其中m＝10-20；n＝20-30。


2.一种双亲嵌段聚合物，其特征在于该聚合物亲水嵌段由侧链含有聚乙二醇短链的甲基丙烯酸酯，疏水嵌段由两部分组成，分别为侧链含有双硫键的胆固醇液晶基元和不含双硫键的正己烷链接的胆固醇液晶基元组成，其结构式为：



其中m＝10-20；n＝20-30；a＝10-20；b＝10-20。


3.一种双亲嵌段聚合物，其特征在于该聚合物亲水嵌段由侧链含有聚乙二醇短链的甲基丙烯酸酯，疏水嵌段由侧链含正己烷的胆固醇液晶基元组成，其结构式为：



其中m＝10-20；n＝20-30。


4.一种双亲嵌段聚合物的制备方法，其特征在于该双亲嵌段聚合物由含有聚乙二醇短链的甲基丙烯酸酯类单体(OEGMA)与含有胆固醇基元的单体通过两步可逆加成链转移聚合(ReversibleAddition-FragmentationChainTransferPolymerization，RAFT)进行合成，其中OEGMA单体首先聚合得到亲水嵌段聚合物，然后含有双硫键或者不含双硫键的胆固醇丙烯酸酯单体继续通过RAFT聚合得到双硫键数量可调节的双亲嵌段聚合物；通过控制聚合时疏水单体含双硫键的数目分别得到疏水侧链全部含有双硫键、部分含有双硫键以及不含双硫键的嵌段聚合物。


5.如权利要求4所述的一种双亲嵌段聚合物的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
(1)在反应瓶中加入1摩尔当量RAFT链引发剂和20-30摩尔当量的单体OEGMA，密封好后，进行除水除氧操作，然后在反应瓶中加入0.2-0.3摩尔当量的AIBN和5-7.5mL二氧六环，经过三次液氮冻抽操作后将反应瓶放到预热好的60℃油浴锅中，搅拌反应5小时，反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，冰乙醚中沉淀纯化，得到产物POEGMA；
(2)在反应瓶中加入1摩尔当量的大分子链转移剂POEGMA和30-40摩尔当量的疏水含双硫键单体Mono-SS-Chol，密封好后，进行除水除氧操作，然后在反应瓶中加入0.2-0.3摩尔当量的AIBN和0.5-0.7mL二氧六环，经过三次液氮冻抽操作后将反应瓶放到预热...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘锐，曲以平，贾林，卢悦，高娟娟，任仰鸽，杨新豪，谢楠，刘淑静，韩丽萍，孙毅鑫，
申请(专利权)人：西安交通大学医学院第一附属医院，上海大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61