1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法技术

本申请涉及通式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或水合物、其制备方法及其药物组合物。所述通式Ⅱ的化合物具有异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)抑制活性，能治疗IDH2突变诱发的癌症。

【技术实现步骤摘要】
1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法本申请是基于申请日为2016年07月29日，申请号为201680043893.5，专利技术名称为“1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法”的申请的分案申请。相关申请的引用本申请要求于2015年07月30日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201510459126.X号中国专利技术专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
本申请涉及医药领域，更具体而言涉及1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法。
技术介绍
IDH全称异柠檬酸脱氢酶，是细胞内三羧酸循环过程中最主要的关键酶，它们能够催化异柠檬酸氧化脱羧生成2-氧化戊二酸酯(即，a-酮戊二酸)。研究发现多种肿瘤(如神经胶质瘤、肉瘤、急性粒细胞白血病等)存在IDH突变，突变位点是位于催化中心的精氨酸残基(IDH1/R132H、IDH2/R140Q、IDH2/R172K)。突变后的IDH获得一种新的能力，即催化a-酮戊二酸(a-KG)转化为2-羟基戊二酸(2-HG)。研究表明，a-酮戊二酸与2-羟基戊二酸的结构相似，2-HG与a-KG竞争，由此降低了a-KG依赖性酶的活性，导致染色质高度甲基化，这种超甲基化被认为干扰了正常的细胞分化，导致未成熟细胞过度增殖，从而引发癌症。2013年AgiosPharmaceuticals报道了IDH2/R140Q抑制剂AGI-6780(Science.2013,340,622-626)和IDH1/R132H抑制剂AGI-5198(Science.2013,340,626-630)，以及WO2015017821公开了另一种IDH2/R140Q抑制剂AG-221。AGI-6780和AGI-5198能够分别抑制携带最常见IDH2和IDH1突变体的细胞中2-HG的生成。除能抑制2-HG生成，这些分子还诱导了培养物中异常增殖的人类癌细胞的分化。用AGI-6780治疗携带IDH2突变体的白血病细胞，用AGI-5198治疗携带IDH1突变体的神经胶质瘤细胞，均导致细胞中的成熟标记物表达增高。此外，研究人员证实不论是用AGI-5198处理细胞培养物，还是口服给药肿瘤移植小鼠，AGI-5198均可抑制神经胶质瘤细胞生长速率。
技术实现思路
一方面，本申请提供通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：其中，环A选自苯环或含有1-2个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳环；X1选自NH或O；R1选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其中烷基、烯基、炔基或环烷基可任选地被一个或多个R6取代；R2选自苯基、含有1-2个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基、苄基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基，并可任选地被一个或多个R7取代；每个R3独立地选自卤素、羟基、氨基、卤代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6环烷基；R4和R5独立地选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基；每个R6独立地选自卤素、羟基、氨基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或含有1-2个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基，并且所述苯基或杂芳基可任选地被一个或多个R8取代；每个R7和每个R8分别独立地选自卤素、羟基、氨基、卤代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6环烷基；以及n为0，1，2或3。另一方面，本申请提供通式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：其中，X1选自NH或O；X2选自N或CH；R1选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其中烷基、烯基、炔基或环烷基可任选地被一个或多个R6取代；R2选自苯基、吡啶基、苄基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基，并可任选地被一个或多个R7取代；每个R3独立地选自卤素、羟基、氨基、卤代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6环烷基；每个R6独立地选自卤素、羟基、氨基、CF3、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或含有1-2个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基，并且所述苯基或杂芳基可任选地被一个或多个R8取代；每个R7和每个R8分别独立地选自卤素、羟基、氨基、卤代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6环烷基；以及n为0，1，2或3。另一方面，本申请提供了药物组合物，其包含治疗有效量的通式I或通式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或水合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。另一方面，本申请提供了治疗由IDH2突变诱发的癌症的方法，所述方法包括给予有需要的个体通式Ⅰ化合物或通式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐或水合物或其药物组合物。另一方面，本申请提供了通式Ⅰ或通式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐或水合物或其药物组合物在制备用于治疗由IDH2突变诱发的癌症的药物中的用途。另一方面，本申请提供了用于治疗由IDH2突变诱发的癌症的通式Ⅰ化合物或通式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐或水合物或其药物组合物。在本申请的一些实施方案中，所述IDH2突变为IDH2/R140Q突变或IDH2/R172K突变。专利技术详述在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。除非本申请中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂，或两种或多种催化剂。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。定义除非另有说明，本文所用的下列术语和短语具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而是应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐/n

【技术特征摘要】
20150730 CN 201510459126X1.通式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐



其中，
X1选自NH或O；
X2选自N；
R1选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可任选地被一个或多个R6取代；
R2选自苯基、吡啶基、苄基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基，并可任选地被一个或多个R7取代；
每个R3独立地选自卤素、羟基、氨基、卤代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R6独立地选自卤素、羟基、氨基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或含有1-2个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基，并且所述苯基或杂芳基可任选地被一个或多个R8取代；
每个R7和每个R8分别独立地选自卤素、羟基、氨基、卤代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6环烷基；以及
n为0，1，2或3。


2.通式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐



其中，
X1选自NH或O；
X2选自CH；
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可任选地被一个或多个R6取代；
R2选自苯基、吡啶基、苄基、C1-6烷基或C3-6环烷基，并可任选地被一个或多个R7取代；
每个R3独立地选自卤素、羟基、氨基、卤代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R6独立地选自卤素、羟基、氨基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或含有1-2个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基，并且所述苯基或杂芳基可任选地被一个或多个R8取代；
每个R7和每个R8分别独立地选自卤素、羟基、氨基、卤代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6环烷基；以及
n为0，1，2或3。


3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X1选自O；
X2选自N；
R1选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可任选地被一个或多个R6取代；
R2选自苯基、吡啶基、苄基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基，并可任选地被一个或多个R7取代；
每个R3独立地选自卤素、羟基、氨基、卤代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
每个R6独立地选自卤素、羟基、氨基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或含有1-2个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基，并且所述苯基或杂芳基可任选地被一个或多个R8取代；
每个R7和每个R8分别独立地选自卤素、羟基、氨基、卤代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6环烷基；以及
n为0，1或2。


4.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X1选自O；
X2选自CH；
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可任选地被一个或多个R6取代；
R2选自苯基、吡啶基、苄基、C1-6烷基或C3-6环烷基，并可任选地被一个或多个R7取代；
每个R3独立地选自卤素、羟基、氨基、卤代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6环烷基；

【专利技术属性】
技术研发人员：赵娜，王树龙，刘希杰，胡远东，张慧，罗鸿，彭勇，韩永信，张喜全，徐宏江，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，连云港润众制药有限公司，首药控股北京股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32