一种电荷反转型智能光线诊疗平台的构建及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种电荷反转型智能光线诊疗平台的构建及应用，属于生物医药技术领域。本发明专利技术以pH可逆激活型光热/光动力一体化治疗剂和胍基阳离子共价有机骨架为原料通过静电自组装的方法构建了能被细菌弱酸性微环境特异性激活的智能光线诊疗平台。本发明专利技术中的智能诊疗平台具有电核反转型智能细菌靶向功能、细菌微环境特异性激活型化学/光热/光动力治疗效果、良好的稳定性、生物相容性以及水溶性，在细菌感染诊断与治疗方面具有巨大潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种电荷反转型智能光线诊疗平台的构建及应用
本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种电荷反转型智能光线诊疗平台的构建及应用。
技术介绍
细菌感染性疾病是指当有害细菌入侵宿主时在宿主身上繁殖从而引起的疾病。细菌所波及的范围可至全身各个组织器官，如表皮细菌感染和深层的组织器官感染，如肺炎、心内膜炎、败血症、骨髓炎等。细菌感染性疾病严重威胁着人类的健康和社会的发展。作为临床上常用于治疗这一疾病的方法，抗生素的过度使用导致了耐药菌的出现，削弱了治疗效果。光线杀菌作为一种极具发展前景的临床治疗手段，因其无创性、操作简便、特异性高、侵袭性低、副作用小以及无耐药性等优势而备受关注。光热杀菌和光动力杀菌是最常见的光线杀菌方法，尤其是光热/光动力联合杀菌体系展现了更突出的优势。然而，大多治疗体系基于光热转化试剂和光敏剂的简单组合，需要双波长激发，易导致操作繁琐、治疗不同步以及副作用叠加等问题。此外，大多数治疗剂水溶性差，血液循环时间短且缺乏细菌靶向性和特异性，治疗效果不佳，对正常组织存在非特异性损伤。
技术实现思路
为了解决以上问题，我们设计构建了细菌特异性激活型兼具化学、光热、光动力以及荧光多功能于一体的智能光线诊疗平台，并将其用于近红外荧光成像指引的化学/光热/光动力联合治疗。本专利技术以pH响应型近红外光热/光动力一体化治疗剂和胍基阳离子共价有机纳米片为原料，通过静电自组装合成所需智能光线诊疗平台。该方法制备的智能光线诊疗平台具有细菌靶向功能、细菌特异性激活的荧光/光热/光动力特性、良好的稳定性和生物相容性，并且延长了热/光动力一体化治疗剂的血液循环时间，能在近红外激发下实现细菌靶向指引的化学/光热/光动力联合治疗。包括如下技术方案：一种电荷反转型智能光线诊疗平台，所述电荷反转型智能光线诊疗平台是由近红外激发的光热/光动力一体化试剂和胍基共价有机纳米片通过静电自组装制得；所述近红外激发的光热/光动力一体化试剂的结构如式(I)或者式(II)所示：其中，R选自氢、硝基、氨基、溴、R’为烷基、羟基取代烷基或者羟基取代的环烷基，烷基的碳数量为1-4，环烷基的碳数量为3-6；R1、R2分别独立地选自氢、硝基、氨基、溴、在本专利技术的一种实施方式中，羟基取代烷基具体可选-CH2CH2OH，相应结构如下所示：R的定义同上。在本专利技术的一种实施方式中，所述胍基共价有机纳米片的结构如下所示：在本专利技术的一种实施方式中，所述式(I)结构的近红外激发的光热/光动力一体化试剂的制备方法包括以下步骤：合成中间体化合物2：将化合物1与N-取代哌嗪和N,N-二甲基甲酰胺发生胺化反应，反应结束后，通过萃取、柱层析得到化合物2；其中，化合物1：中间体化合物2：合成近红外激发的光热/光动力一体化试剂：将化合物2、乙醇以及饱和NaOH溶液混合反应，反应结束后，去除乙醇并加入水，调节pH至酸性以使沉淀析出；固液分离、收集沉淀，沉淀经柱层析纯化、干燥，得式(I)化合物。在本专利技术的一种实施方式中，所述胍基共价有机纳米片的制备方法包括以下过程：将三氨基盐酸胍TGCl和2,5-二羟基对苯二甲醛Dha分散在加入溶剂中，混匀反应，反应结束后，固液分离、收集固体，清洗，干燥，得胍基共价有机纳米片。在本专利技术的一种实施方式中，所述静电自组装的过程包括：将胍基共价有机纳米片分散于水中，配制成胍基共价有机纳米片分散液；将近红外激发的光热/光动力一体化试剂分散于乙醇中，配制成近红外激发的光热/光动力一体化试剂分散液；将胍基共价有机纳米片分散液与近红外激发的光热/光动力一体化试剂分散液混匀形成混合液，反应，结束后固液分离、收集固体，得到电荷反转型智能光线诊疗平台。在本专利技术的一种实施方式中，所述的电荷反转型智能光线诊疗平台的制备方法包括以下步骤：(1)中间体化合物2的合成：将化合物1、N-取代哌嗪和N,N-二甲基甲酰胺混合，在60℃下避光反应2-5h。待反应液冷却至室温后，通过萃取、柱层析得到化合物2；其中，化合物1：中间体化合物2：(2)近红外激发的光热/光动力一体化试剂NIR-PT-PD的合成：将化合物2、乙醇以及饱和NaOH溶液混合在室温下避光反应1h，减压浓缩去除乙醇并加入纯净水，将溶液pH调至酸性以使沉淀析出。将混合液离心，沉淀经柱层析纯化、干燥得式(I)化合物，记作NIR-PT-PD；(3)胍基共价有机纳米片iCON的制备：将三氨基盐酸胍TGCl和2,5-二羟基对苯二甲醛Dha放置于反应釜中，加入溶剂，超声分散后将反应釜密封120℃条件下反应3天；反应冷却至室温后，使用四氢呋喃，水，乙醇离心清洗，真空干燥后得iCON；其中，TGCl：Dha：iCON:(4)电荷反转型智能光线诊疗平台iCON@NIR-PT-PD的制备：将iCON超声分散于水溶液中，并加入NIR-PT-PD乙醇储备液，混合均匀形成混合液，然后置于摇床中常温下避光反应，结束后离心，收集沉淀，冷冻干燥后得iCON@NIR-PT-PD。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(1)中柱层析洗脱剂先为乙酸乙酯，后为二氯甲烷：甲醇＝20：1(v/v)。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(2)中柱层析洗脱剂先为二氯甲烷：甲醇＝20：1(v/v)，后换为二氯甲烷：甲醇＝5：1。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(3)中溶剂为四氢呋喃：纯净水：36％冰醋酸＝9:1:1(v/v/v)。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(4)中iCON相对混合液的浓度为0.5mgmL-1；NIR-PT-PD相对混合液的浓度为1×10-4molL-1。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(4)中所得iCON@NIR-PT-PD中NIR-PT-PD的吸附量为1×10-5molL-1/0.5mgmL-1iCON。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(4)中避光反应的时间为20-30h；具体可选24h。本专利技术的第二个目的是将智能诊疗平台应用于在非疾病诊断和治疗的生物成像领域中。本专利技术的第三个目的是将智能光线诊疗平台应用于制备治疗细菌感染疾病的药物中。在本专利技术的一种实施方式中，所述的细菌为大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等。在本专利技术的一种实施方式中，所述药物的还包括药物载体和/或药用辅料。在本专利技术的一种实施方式中，所述药物的剂型包括注射液、注射用冻干粉针、控释注射剂、脂质体注射剂、混悬剂、植入剂、栓塞剂、胶囊剂、片剂、丸剂和口服液。在本专利技术的一种实施方式中，所述药物载体包括微囊、微球、纳米粒和脂质体。在本专利技术的一种实施方式中，所述药用辅料包含溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种电荷反转型智能光线诊疗平台，其特征在于，所述电荷反转型智能光线诊疗平台是由近红外激发的光热/光动力一体化试剂和胍基共价有机纳米片通过静电自组装制得；/n所述近红外激发的光热/光动力一体化试剂的结构如式(I)或者式(II)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种电荷反转型智能光线诊疗平台，其特征在于，所述电荷反转型智能光线诊疗平台是由近红外激发的光热/光动力一体化试剂和胍基共价有机纳米片通过静电自组装制得；
所述近红外激发的光热/光动力一体化试剂的结构如式(I)或者式(II)所示：



其中，R选自氢、硝基、氨基、溴、
R’为烷基、羟基取代烷基或者羟基取代的环烷基，烷基的碳数量为1-4，环烷基的碳数量为3-6；
R1、R2分别独立地选自氢、硝基、氨基、溴、


2.根据权利要求1所述的电荷反转型智能光线诊疗平台，其特征在于，所述胍基共价有机纳米片的结构如下所示：





3.根据权利要求1所述的电荷反转型智能光线诊疗平台，其特征在于，近红外激发的光热/光动力一体化试剂的组分含量为1×10-5molL-1/0.5mgmL-1胍基共价有机纳米片。


4.根据权利要求1所述的电荷反转型智能光线诊疗平台，其特征在于，所述式(I)结构的近红外激发的光热/光动力一体化试剂的制备方法包括以下步骤：
(1)合成中间体化合物2：
将化合物1与N-取代哌嗪和N,N-二甲基甲酰胺发生胺化反应，反应结束后，通过萃取、柱层析得到化合物2；
其中，化合物1：中间体化合物2：
(2)合成近红外激发的光热/光动力一体化试剂：
将化合物2、乙醇以及饱和NaOH溶液混合反应，反应结束后，去除乙醇并加入水，调节p...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵旭，刘雨诗，严秀平，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32